木脂素類化合物的制藥應(yīng)用以及藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及木脂素類化合物的制藥應(yīng)用以及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis)是常見的骨代謝疾病，以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退 變?yōu)橹饕卣鳎橛泄谴嘈栽黾雍鸵装l(fā)生骨折等癥狀。
[0003]國際骨質(zhì)疏松基金會的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表示，骨質(zhì)疏松目前危害全球約1/3的50歲以上 女性和1/5的50歲以上男性，其發(fā)病率在世界常見慢性病中已躍居第7位，成為中老年婦 女骨痛骨折及因骨折致殘、致死的主要原因之一（秦嶺，等.中國骨質(zhì)疏松雜志，2002,8: 90 - 93)。
[0004] 隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活水平逐漸提高，我國人口老齡化程度越來越高， 骨質(zhì)疏松性骨折也呈逐年遞增趨勢，骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折已成為危害我國公民健康 的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。但是，迄今為止，骨質(zhì)疏松尚缺乏理想而可靠的治療方法，而且，通過 治療只能緩解已發(fā)現(xiàn)患者的癥狀，并不能徹底治療。因此，尋找防治骨質(zhì)疏松的藥物成為當(dāng) 前新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)及難點(diǎn)。
[0005] 骨代謝是維持骨組織不斷更新，保持生命力的基本過程，這一過程是依靠骨再建 (Boneremodeling)完成的。健康成年人的骨組織處于破骨細(xì)胞（Osteoclast, 0C)介導(dǎo)的 骨吸收以及成骨細(xì)胞（Osteoblast, 0B)介導(dǎo)的骨形成的動態(tài)平衡之中。如果這一動態(tài)平衡 被破壞，破骨細(xì)胞數(shù)量增加或活性增強(qiáng)，則骨吸收過度，引起各種與骨丟失有關(guān)的疾病，如 骨質(zhì)疏松。破骨細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞（Stemcells)，是由單核/巨噬細(xì)胞融合所形成的 一種高度分化的多核巨細(xì)胞，在骨質(zhì)疏松等與骨丟失相關(guān)的疾病病理進(jìn)程中起著關(guān)鍵的作 用。核因子kB受體活化因子配體（RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF)是破骨細(xì) 胞的分化和成熟所必須的兩種細(xì)胞因子。RANKL通過和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜表面的RANK受 體結(jié)合，激活MAPK信號通路以及轉(zhuǎn)錄因子NF-kB、NFATC1和c-Fos。上述信號通路的活 化直接調(diào)控與破骨細(xì)胞生成相關(guān)的標(biāo)志基因如TRAP、MMP- 9和Ctsk的表達(dá)，這些基因進(jìn) 一步在破骨細(xì)胞分化及成熟期間引起骨吸收陷窩的形成。因此，抑制破骨細(xì)胞分化及成熟 作為骨質(zhì)疏松等骨丟失相關(guān)的疾病的治療策略日益受到重視。
[0006] 石菖蒲是一味傳統(tǒng)常用中藥，為天南星科多年生草本植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott)的干燥根莖，具有化痰開窮、化濕和胃、醒神益智等功效。目前臨床上 廣泛用于衰老相關(guān)疾病的治療。
[0007]中國專利CN102557893A以及GangNi等（Journaloforganic chemistry，2011，76:2056 - 2061)報(bào)道了從石菖蒲分離得到的該類木脂素化合物具有葡萄 糖激酶激活作用，可以用于糖尿病的治療，但是該類木脂素化合物是否具有能夠抑制破骨 細(xì)胞生成的作用，并且進(jìn)一步具有抑制骨吸收的作用目前尚未有過報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的首要目的在于提供了一種木脂素類化合物的制藥用途。
[0009] 本發(fā)明的其它目的在于提供一種能夠治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物以及該藥物組 合物的各種藥物制劑類型。
[0010] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的解決方案是：
[0011] 木脂素類化合物可以在制備用于治療骨質(zhì)疏松藥物中得以應(yīng)用，其化學(xué)式為： 0^48〇9、[24氏206或C24氏207,結(jié)構(gòu)式為：
[0012]
[0014] 一種用于治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于：含有木脂素類化合物以及用 于承載該木脂素類化合物的藥物載體。
[0015] 其中，木脂素類化合物的化學(xué)式或結(jié)構(gòu)式可以為上述化學(xué)式或結(jié)構(gòu)式中的任意一 種。
[0016] 藥物載體可以為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表 面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的任意一種或幾種。
[0017] 進(jìn)一步地，填充劑可以選自淀粉、糖粉、磷酸鈣、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀 粉和甘露醇中的任意一種或幾種。
[0018] 粘合劑可以選自羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和膠化淀粉中的任意一種或幾種。
[0019]崩解劑可以選自干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取 代羥丙基纖維素中的任意一種或幾種。
[0020] 潤滑劑可以選自為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠中的任意一種 或幾種。
[0021] 上述的藥物組合物可以制成片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒 給藥系統(tǒng)。
[0022] 由于采用上述方案，本發(fā)明的有益效果是：
[0023] 本發(fā)明的木脂素類化合物是從石菖蒲根莖中提取出來的活性成分，能夠明顯抑制 骨髓衍生的巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞的過程以及抑制骨吸收陷窩的形成，并且對骨髓衍生 的巨噬細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒效應(yīng)，能夠被用來制成防治或治療骨質(zhì)疏松的藥物而長期服 用，從而有效防止骨質(zhì)疏松的形成。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發(fā)明的化合物I的X射線單晶衍射分子結(jié)構(gòu)圖。
[0025]圖2為本發(fā)明的化合物IV的X射線單晶衍射分子結(jié)構(gòu)圖。
[0026]圖3為本發(fā)明的化合物V的X射線單晶衍射分子結(jié)構(gòu)圖。
[0027] 圖4為本發(fā)明的化合物I至VI對RANKL刺激的BMMs細(xì)胞活性的影響的柱狀示意 圖。
[0028] 圖5為本發(fā)明的對照組和化合物I處理組的TRAP染色圖。
[0029] 圖6為本發(fā)明的化合物II處理組和化合物III處理組的TRAP染色圖。
[0030] 圖7為本發(fā)明的化合物IV處理組、化合物V處理組和化合物VI處理組的TRAP染色 圖。
[0031] 圖8為本發(fā)明的化合物I至VI處理下TRAP染色陽性細(xì)胞的數(shù)目的柱狀示意圖。
[0032] 圖9為本發(fā)明的對照組、化合物I處理組和化合物II處理組的VonKossa染色圖。
[0033] 圖10為本發(fā)明的化合物III處理組和化合物IV處理組的VonKossa染色圖。
[0034] 圖11為本發(fā)明的化合物V處理組和化合物VI處理組的VonKossa染色圖。
[0035] 圖12為本發(fā)明的化合物I至VI處理下骨吸收陷窩的面積的柱狀示意圖。
[0036] 圖13為本發(fā)明的化合物I至VI處理下不同時(shí)間的MMP-9mRNA水平的示意圖。
[0037] 圖14為本發(fā)明的化合物I至VI處理下不同時(shí)間的TRAPmRNA水平的示意圖。
[0038] 圖15為本發(fā)明的化合物I至VI處理下不同時(shí)間的CtsKmRNA水平的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 本發(fā)明提供了木脂素類化合物在制備用于治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用，含有該木 脂素類化合物的藥物組合物以及該藥物組合物的各種藥物制劑類型。
[0040] 〈木脂素類化合物〉
[0041] 本發(fā)明的木脂素類化合物是從石菖蒲根莖中提取出來的，包含六種具有不同結(jié)構(gòu) 式的化合物以及這些化合物的光學(xué)異構(gòu)體。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0048] 本發(fā)明的木脂素類化合物能夠用于制備治療骨質(zhì)疏松的藥物。
[0049]〈木脂素類化合物的制藥應(yīng)用〉
[0050] 本發(fā)明的藥物組合物用于治療骨質(zhì)疏松癥狀，含有上述的木脂素類化合物中的任 意一種或幾種以及藥物載體。
[0051] 其中，木脂素類化合物的有效劑量是：木脂素類化合物的重量占藥物組合物總重 量的0. 1 -95%，優(yōu)選為1 -85%，更優(yōu)選為2 -60%。在單元?jiǎng)┬椭心局仡惢衔锏暮?為0. 1至100毫克。
[0052] 藥物載體為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活 性劑、吸附載體和潤滑劑中的任意一種或幾種。
[0053] 填充劑可以選自淀粉、糖粉、磷酸鈣、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉和甘露 醇中的任意一種或幾種。
[0054] 粘合劑可以選自羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和膠化淀粉中的任意一種或幾種。
[0055]崩解劑可以選自干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取 代羥丙基纖維素中的任意一種或幾種。
[0056] 潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠中的任意一種或 幾種。
[0057] 以下結(jié)合附圖所示實(shí)驗(yàn)結(jié)果和具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0058] 制備例：木脂素類化合物的提取方法
[0059] 本發(fā)明的木脂素類化合物是從石菖蒲根莖中提取出來的，其提取方法包括如下步 驟：
[0060](1)、取中藥石菖蒲藥材10kg，經(jīng)粉碎后，用95%的乙醇回流提取2次，合并2次提 取液，減壓濃縮，真空干燥，得浸膏700g。
[0061] (2)、以約5倍量的水混合懸浮上述浸膏（水的質(zhì)量是浸膏質(zhì)量的5倍），依次以石 油醚、氯仿和正丁醇萃取，回收溶劑后，得各部分萃取物。
[0062](3)、氯仿萃取部位（共19