一種抗菌藥物氨曲南組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗菌藥物氨曲南組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨曲南是一種白色或微黃色多晶型粉末，具有多種晶型目前已知的晶體結(jié)構(gòu)形式 有4種，S卩a型、0型、Y型和S型。其中，a晶型的氨曲南是含水結(jié)晶體，通常包含 7%_14%水分，存儲(chǔ)穩(wěn)定性差，因此需將其轉(zhuǎn)化成0晶型的氨曲南，后者是無(wú)水的，具有防潮 和良好的流動(dòng)性等特點(diǎn)，更適合于作為藥用制劑的原料藥。
[0003] 為了進(jìn)一步提高氨曲南的性能，特提出此發(fā)明，本發(fā)明所提供的氨曲南的新晶型 不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性 好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無(wú)引濕性，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉 針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗菌藥物氨曲南組合物。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南組合物，所述的組合物由氨曲南〇.5-1. 5重量份，精 氨酸0. 01-0. 03重量份組成；所述的氨曲南為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物由氨曲南1重量份，精氨酸0. 02重量 份組成。
[0007] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取氨曲南晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0008] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為本發(fā)明組合物中的氨曲南晶體的制備方法包括以 下步驟： (1) 將氨曲南粗品進(jìn)行研磨，過(guò)80目篩，然后加入到體積為氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的體積比為1:4. 5,100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10 分鐘； (2) 100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同時(shí)升溫至 30°C； (3)溶液加完后，靜置2小時(shí)，110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的體積為氨曲南重量的7倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4)滴加完成后降溫至-10°C，在80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌lh，靜置2h析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得氨曲南晶體。
[0009] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱(chēng)為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱(chēng)為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0010] 氨曲南為內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，其單酰胺環(huán)易開(kāi)環(huán)，形成雜質(zhì)且開(kāi)環(huán)后易發(fā)生自身 聚合，形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導(dǎo)致藥物效價(jià)降低，使氨曲南的殺菌和抑菌 效果降低，并且高聚物會(huì)引起內(nèi)源性過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明制備得到的氨曲南化合物的穩(wěn)定性 好，不易開(kāi)環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0011] 氨曲南具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì) 的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，許多抗生素在干 燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會(huì)分解。因此，吸濕性對(duì)于氨曲南的穩(wěn)定性具有非常重要的影 響。因此，如果可以降低氨曲南的吸濕性，則對(duì)于氨曲南的穩(wěn)定性具有極為重要的意義。同 時(shí)，吸濕性強(qiáng)的藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制分裝間的相對(duì)濕度，不超過(guò)臨界相對(duì) 濕度，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便制劑的生產(chǎn)，同時(shí)保證穩(wěn)定 性。 本發(fā)明的一種抗菌藥物氨曲南化合物，使用CU-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射 圖如圖1所示。通過(guò)對(duì)其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕性大大 低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說(shuō)明本發(fā)明的氨曲南晶體化合物更加穩(wěn)定，并且更加適應(yīng)制 劑的制備。
[0012] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物的純度可達(dá)到99. 9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確證。本 發(fā)明氨曲南晶體化合物的制備方法簡(jiǎn)單，并且純度高，收率高，非常合適大規(guī)模的工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明的氨曲南晶體化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不 溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0014]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的氨曲南晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉 末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:氨曲南晶體的制備 (1) 將氨曲南粗品進(jìn)行研磨，過(guò)80目篩，然后加入到體積為氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的體積比為1:4. 5,100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10 分鐘； (2) 100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同時(shí)升溫至 30°C； (3) 溶液加完后，靜置2小時(shí)，110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的體積為氨曲南重量的7倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-10°C，在80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌lh，靜置2h析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得氨曲南晶體。
[0017]制備得到的氨曲南晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 9%。
[0018] 實(shí)施例2:氨曲南組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的氨曲南晶體1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取氨曲南晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:氨曲南組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的氨曲南晶體1重量份，精氨酸〇. 02重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取氨曲南晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:氨曲南組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的氨曲南晶體1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取氨曲南晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實(shí)驗(yàn)例1影響因素試驗(yàn) 1高溫試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40 ±2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn) 結(jié)果與〇天比較。
[0025] 2高濕度試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在 25±2°C相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
[0026] 3強(qiáng)光照射試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的氨曲南晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照 度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢 測(cè)，結(jié)果與〇天比較。結(jié)果見(jiàn)表1 表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光 照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例制備的氨曲南晶體化合物進(jìn)行影響因素 實(shí)驗(yàn)，得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0027] 實(shí)驗(yàn)例2:加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例2-4制備得到的氨曲南晶體組合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于 40°C±2°C、相對(duì)濕度70%±5%條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣 一次，對(duì)各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表2。
[0028] 表2 :加速試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的氨曲南晶體化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定性好， 聚合物含量低，總雜含量低。
[0029] 實(shí)驗(yàn)例3:吸濕性試驗(yàn) 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱； 2方法 取底部盛有鹽過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過(guò)量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱(chēng)量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱(chēng)量瓶中，精密 稱(chēng)定，將瓶蓋打開(kāi)，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時(shí)間分別稱(chēng)重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。
[0030] 計(jì)算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X100%。結(jié)果如表3 : 表3吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的氨曲南晶體組合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗菌藥物氨曲南組合物，其特征在于：所述的組合物由氨曲南0. 5-1. 5重量份， 精氨酸〇. 01-0. 03重量份組成；所述的氨曲南為晶體，使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖如圖1所示。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物氨曲南組合物，其特征在于：所述的組合物由氨曲 南1重量份，精氨酸0. 02重量份組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗菌藥物氨曲南組合物，其特征在于：所述的組合物的 劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取氨曲南晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物氨曲南組合物，其特征在于，所述氨曲南的晶體制 備方法為： (1) 將氨曲南粗品進(jìn)行研磨，過(guò)80目篩，然后加入到體積為氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的體積比為1:4. 5,100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10 分鐘； (2) 100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同時(shí)升溫至 30 0C； (3) 溶液加完后，靜置2小時(shí)，110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的體積為氨曲南重量的7倍，2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-KTC，在80轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌lh，靜置2h析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得氨曲南晶體。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物由氨曲南、精氨酸組成；所述的氨曲南為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的氨曲南的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無(wú)引濕性，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61K9/14, A61P31/04, A61K31/427, A61K31/198, A61K47/18, C07D417/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105055406
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510485069
【發(fā)明人】劉春同
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月10日