一種治療胃潰瘍的藥物泮托拉唑鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療胃潰瘍的藥物泮托拉唑鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 泮托拉唑鈉為質(zhì)子栗抑制劑，通過與胃壁細(xì)胞的H+_K+ATP酶系統(tǒng)的兩個(gè)位點(diǎn)共價(jià) 結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌 均受抑制。HMCATP酶的結(jié)合可導(dǎo)致其抗胃酸分泌作用持續(xù)24小時(shí)以上。泮托拉唑鈉是 繼奧美拉唑和蘭索拉唑之后第三個(gè)上市的質(zhì)子栗抑制劑。由于泮托拉唑鈉在吡啶環(huán)和苯并 咪唑環(huán)上的取代基團(tuán)與奧美拉唑及蘭索拉唑有所不同，從而決定了它在生化、藥代動(dòng)力學(xué) 和藥理學(xué)性質(zhì)的差異，使其具有更強(qiáng)的選擇性和特異性。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對泮托拉唑鈉的晶型及水合物，已經(jīng)有不少研究： 專利申請02109182.X涉及抗消化潰瘍藥物（±)5_二氟甲氧基-[[(3, 4-二甲氧 基-2-吡啶基）甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋（-)和右旋（+)對映體的鹽，即S(-) 泮托拉唑鉀、鈉、鎂、鈣、鋅鹽，R(+)泮托拉唑鉀、鈉、鎂、鈣、鋅鹽。還提供了S(-)泮托拉唑 和R(+)泮托拉唑的一種新制備方法，以氯仿或乙腈作溶劑，在Sharpless試劑存在下進(jìn)行 手性氧化制得，再與氫氧化鉀、碳酸鉀等反應(yīng)得到。
[0004] ZL201110228921.X公開了一種泮托拉唑鈉化合物，該泮托拉唑鈉化合物為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 0為12.5°、12. 6°、 13. 2。、16. 2。、17. 3。顯示。
[0005] ZL201210306449. 1涉及一種泮托拉唑鈉晶型，采用X-衍射粉末衍射測定，其圖 譜以 2 0 角表示的特征峰依次為 9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、 15.3。、15.9。、16.5。、17.5。、18.0。和 18.2°。
[0006] ZL201310093503. 3公開了泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法，本 發(fā)明提供一種新的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物，其藥物制劑特別是腸溶膠囊，以及它們的制備 方法，本發(fā)明的泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物的化學(xué)穩(wěn)定性更好，溶解性更優(yōu)，提高了藥物的安全 性，利于藥物的長期儲(chǔ)存，為藥物臨床應(yīng)用提供了安全保障，但是其泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物 的流動(dòng)性及其制備的腸溶膠囊制劑的溶出度、穩(wěn)定性并不理想。
[0007] 為了進(jìn)一步提高泮托拉唑鈉的性能，本發(fā)明研制出一種泮托拉唑鈉新化合物，經(jīng) 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用 安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性 微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃潰瘍的藥物泮托拉唑鈉組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療胃潰瘍的藥物泮托拉唑鈉組合物，所述的組合物的組成為：泮托 拉唑鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 003-0. 007重量份；所述的泮托拉唑鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：泮托拉唑鈉1重量份，磷 酸二氫鈉〇.004-0. 006重量份。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：泮托拉唑鈉1重量份，磷 酸二氫鈉〇.005重量份。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取泮托拉唑鈉和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013]本發(fā)明組合物中的泮托拉唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將泮托拉唑鈉粗品進(jìn)行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，邊 攪拌邊升溫至30°C;泮托拉唑鈉粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ;攪拌 速度為180轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無菌過濾； (2)邊攪拌邊加入乙醚，同時(shí)降溫至-15°C;攪拌速度為240轉(zhuǎn)/分鐘；乙醚的重量為泮 托拉唑鈉、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘；降 溫速度為l〇°C/小時(shí)； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時(shí)，得到泮托拉 唑鈉化合物。
[0014]固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0015]本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的泮托拉唑鈉 新晶型，該泮托拉唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有 性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨 床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好， 不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的泮托拉唑鈉晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:泮托拉唑鈉晶體的制備 (1)將泮托拉唑鈉粗品進(jìn)行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，邊 攪拌邊升溫至30°C;泮托拉唑鈉粗品與45%的