一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠 囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月 17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外以其臨床試驗(yàn)中 顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。面對(duì)高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的匹伐他 汀鈣，通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的膠囊在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他汀 鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊，所述的組合物由匹伐他汀鈣、甘露 醇、微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、純化水、二氧化硅制成；所述的匹伐他汀鈣為晶體， 使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述的組合物由0. 2重量份的匹伐他汀鈣、6. 0-6. 6重量份 的甘露醇、2. 3-2. 9重量份的微晶纖維素、1. 2-1. 8重量份的明膠、0. 8-1. 2重量份的聚乙烯 吡咯烷酮、3-5重量份的純化水、0. 03-0. 07重量份的二氧化硅制成。
[0007]優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述的組合物由0. 2重量份的匹伐他汀鈣、6.3重量份的甘 露醇、2. 6重量份的微晶纖維素、1. 5重量份的明膠、1重量份的聚乙烯吡咯烷酮、4重量份的 純化水、0. 05重量份的二氧化硅制成。
[0008] 所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和滑石粉粉碎后過100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料與處方量的微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的純化水，濕混切割90-120秒制 軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60°C干燥100分鐘； 6) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開啟混合機(jī)混合15分鐘； 7) 用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 8) 包裝。
[0009] 所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： 配制35°C的匹伐他汀鈣粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的5倍 的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為3:1，攪拌均勻后，邊降溫 邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時(shí)，攪拌速度為85轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇、石油醚 的混合溶劑體積4倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶4小時(shí)，過濾，減壓干燥后得 到匹伐他汀鈣化合物。
[0010] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過試驗(yàn)，表明該新晶型化合物制成的膠囊在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他汀 鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備 配制35°C的匹伐他汀鈣粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的5倍 的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為3:1，攪拌均勻后，邊降溫 邊攪拌，降溫速度為l〇°C/小時(shí)，攪拌速度為85轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇、石油醚 的混合溶劑體積4倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶4小時(shí)，過濾，減壓干燥后得 到匹伐他汀鈣化合物。
[0015] 制備得到的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0016] 實(shí)施例2:匹伐他汀鈣膠囊的制備 處方：以重量份計(jì)如表1 表1匹伐他汀鈣組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和滑石粉粉碎后過100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料與處方量的微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的純化水，濕混切割90-120秒制 軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60°C干燥100分鐘； 6) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開啟混合機(jī)混合15分鐘； 7) 用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 8) 包裝。
[0017] 實(shí)施例3:匹伐他汀鈣膠囊的制備 處方：以重量份計(jì)如表2 表2匹伐他汀鈣組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和滑石粉粉碎后過100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料與處方量的微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮加到濕 法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的純化水，濕混切割90-120秒制 軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60°C干燥100分鐘； 6) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開啟混合機(jī)混合15分鐘； 7) 用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 8) 包裝。