一種卡谷氨酸固體組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種卡谷氨酸固體組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡谷氨酸適用于治療由N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS)缺乏引起的高氨血癥。NAGS 缺乏是一種十分罕見的遺傳性疾病，可發(fā)生于出生后不久的嬰兒。它作為一種先天性的尿 素循環(huán)障礙性疾病，在大多數(shù)情況下易引起急性氨解毒功能喪失并最終導(dǎo)致死亡產(chǎn)生。在 歐盟，預(yù)計(jì)NAGS缺乏癥的發(fā)病率為0. 00125/10000。因此，卡谷氨酸作為一種孤兒藥適用于 治療該類疾病。
[0003] 尿素循環(huán)是氨唯一的消除途徑。在正常線粒體中，N-乙酰谷氨酸（NAG)是氨甲酰 磷酸合成酶（CPS)必須的構(gòu)象激活劑，這種酶能夠產(chǎn)生尿素循環(huán)的第一步底物，即氨甲酰 磷酸。NAG是由NAGS從乙酰-CoA和谷氨酸在線粒體中產(chǎn)生。在NAGS缺乏時(shí)，NAG的產(chǎn)生 受到破壞。NAGS缺乏能夠引起各種神經(jīng)和胃腸道（包括肝）的癥狀，它的嚴(yán)重性主要依賴 酶缺乏的程度。該病如未被發(fā)現(xiàn)或未能得到及時(shí)治療可引起死亡。目前，DNA檢測可診斷 該病是否存在。
[0004] 卡谷氨酸的化學(xué)名為N-氨基甲?；?L-谷氨酸，是一種中性二羧酸。本品為白色 結(jié)晶性粉末，在熱水中溶解，冷水中微溶，在有機(jī)溶劑中幾乎不溶；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 卡谷氨酸較不穩(wěn)定，在濕熱的影響下易緩慢降解，主要的降解產(chǎn)物是水合-5-丙 酸（hydantoin-5-proprionic acid, 5-HPA)和二氮雜-1，3-二酮-2, 4-駿基 _7_ 環(huán)庚燒 (diaza-1, 3-dione_2, 4-carboxy-7_cycloheptane，Diaza)。所以，本原料藥對制劑的成型 工藝要求較高。
[0007] 本領(lǐng)域人員熟知，片劑是藥用活性成分口服給藥的典型制劑和臨床應(yīng)用最廣泛的 劑型之一，其制備方法主要包括濕法制粒、干法制粒后壓片或直接壓片。其中所選擇的輔料 種類和制備方法應(yīng)要求其能夠保持藥用成分的穩(wěn)定性，并且能夠保證所述制劑具有良好的 崩解能力和溶出度。
[0008] 上述制備方法中，濕法制粒的顆粒具有外形美觀、流動(dòng)性和壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)， 然而，濕熱對卡谷氨酸原料藥質(zhì)量影響較大，極易使其降解并產(chǎn)生雜質(zhì)，對制劑工藝生產(chǎn)要 求較高；干法制粒的最大優(yōu)點(diǎn)在于物料不需經(jīng)過濕熱的過程，對受濕熱易變質(zhì)的藥物來說， 可提高產(chǎn)品的質(zhì)量；直接壓片法不需制粒、干燥等過程，能夠減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生并降低生 產(chǎn)成本，提高片劑質(zhì)量。
[0009]目前，已上市產(chǎn)品卡谷氨酸片采用的是濕法制粒壓片法，該方法對制劑生產(chǎn)工藝 要求較高，具體是將原料藥和輔料混合均勻后加入粘合劑制粒，過篩并干燥整粒壓片，其涉 及到制粒及干燥工序，由于原料藥的濕熱穩(wěn)定性差，極易引起主藥的降解和有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn) 生。
[0010] 本發(fā)明制劑中卡谷氨酸藥物的規(guī)格較大，且在冷水中僅微溶，提高藥物的溶解度 及溶出效率是需要解決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的在于克服原有制劑工藝中卡谷氨酸對濕熱不穩(wěn)定，容易降解并有關(guān)物 質(zhì)升高的技術(shù)問題，提供一種操作步驟簡單，工藝參數(shù)穩(wěn)定、重現(xiàn)性良好的制備工藝，且適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 針對卡谷氨酸受濕熱易降解，尤其是接觸有機(jī)溶劑或水后在受熱條件下有關(guān)物質(zhì) 升高的技術(shù)難題，制劑成型工藝采用粉末直接壓片的方法能夠規(guī)避此類問題。
[0013] 針對本品規(guī)格較大（200mg)及原料藥在冷水中微溶的性質(zhì)，要求解決藥物快速溶 出的難題，發(fā)現(xiàn)在處方中使用微晶纖維素單獨(dú)或和其他輔料合用作為填充劑，能夠加速片 劑的崩解，從而有利于藥物的溶出；此外，在處方中同時(shí)加入少量輔料十二烷基硫酸鈉，可 以達(dá)到促進(jìn)藥物快速溶出的目的。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)十二烷基硫酸鈉單獨(dú)或和助流劑一起加入 混合輔料中，能夠很好的改善混合輔料的流動(dòng)性和片劑可壓性，片劑制備工藝參數(shù)穩(wěn)定、重 現(xiàn)性良好。本發(fā)明限定了微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉的在處方中的用量比例，起到了良 好的效果。
[0014] 本發(fā)明提供了一種溶出快速、質(zhì)量穩(wěn)定的卡谷氨酸固體組合物，其包括卡谷氨酸 及藥劑學(xué)上可接受的輔料。該組合物的輔料包括微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉，還包括其 他填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑中的一種或幾種。
[0015] 合適的填充劑包括微晶纖維素，還可以包括預(yù)膠化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇 中的一種或幾種，該類輔料流動(dòng)性、壓縮成型性好。粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素。崩解劑選自淀粉、羧甲淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉。表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉，還可以包括泊洛沙姆等。潤滑劑選自 硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等中一種或幾種，優(yōu) 選二氧化硅和硬脂富馬酸鈉。
[0016] 本發(fā)明提供的藥物組合物，以組合物重量計(jì)，卡谷氨酸的重量百分比為15-60%， 優(yōu)選20-50%;微晶纖維素重量百分比為10-75%，優(yōu)選為20-60%，其他填充劑的重量百分 比為0-50%，優(yōu)選為10-40% ;崩解劑的重量百分比為0.5-7%，優(yōu)選2-6% ;粘合劑的重量 百分比為0. 2-3%，優(yōu)選為0. 4-1. 5% ;十二烷基硫酸鈉重量百分比為0. 1-1. 5%，優(yōu)選為 0. 1-1%，其他表面活性劑的重量百分比為0-0. 6%，優(yōu)選0. 1-0. 3% ;潤滑劑的重量百分比 為 0.2-3%，優(yōu)選 0.4-2%。
[0017] 本發(fā)明提供的卡谷氨酸組合物制劑的制備方法，其具體步驟如下：（1)將卡谷氨 酸過篩備用；(2)將填充劑、崩解劑和粘合劑干燥過篩并混合均勻，得混合物a; (3)將原料 藥與混合物a進(jìn)行混合均勻，得混合物b ; (4)向混合物b中加入過篩的表面活性劑和助流 劑一起混合均勻，得混合物C ; (5)向混合物C中加入潤滑劑混合均勻，得混合物d ; (6)將混 合物d直接壓制成片劑，雙鋁包裝即得成品。
[0018] 本發(fā)明提供的一種卡谷氨酸的固體組合物制劑，其優(yōu)勢在于：
[0019] 制劑制備工藝中未使用任何有機(jī)溶劑或水，避免了卡谷氨酸遇有機(jī)溶劑或水及加 熱干燥工序造成原料藥降解和有關(guān)物質(zhì)增加的問題，產(chǎn)品放置6個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示有關(guān)物 質(zhì)未明顯增加。
[0020] 處方中加入一定比例的填充劑微晶纖維素和表面活性劑十二烷基硫酸鈉，克服了 片劑規(guī)格較大、水中藥物溶解度差及溶出較慢的難題，能夠顯著縮短片劑的崩解時(shí)間和提 高藥物的溶出速率，為保持與原研制劑的生物等效提供了有力保證。
[0021] 輔料廉價(jià)易得，制備工藝簡單、對設(shè)備、環(huán)境的要求不高，制得的片劑質(zhì)量穩(wěn)定可 靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 通過下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚的了解本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的 限定。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 卡谷氨酸片處方組成及直壓法制備工藝：
[0025]
[0026] 制備方法：
[0027] 1.將卡谷氨酸過40目篩，備用；
[0028] 2.將上述微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素置于60°C干燥約2h， 過60目篩；
[0029] 3.將卡谷氨酸和已干燥的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素置于 混合機(jī)中混合數(shù)分鐘至均勻；
[0030] 4.將十二烷基硫酸鈉和二氧化硅過60目篩，加入步驟3的混合物料中，繼續(xù)混合 均勻；
[0031] 5.硬脂富馬酸鈉過80目篩，加入步驟4中混合物料中，在混合均勻后，測定水分含 量；水分含量小于2%時(shí)為合格；
[0032] 6.水分檢測合格后壓片，控制片重在平均片重的±5%以內(nèi)；
[0033] 7.以聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型藥用復(fù)合硬片以及聚氯乙烯復(fù)合硬片（即 雙鋁包裝）對步驟6所得片劑進(jìn)行包裝，得成品。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 卡谷氨酸片處方組成及直壓法制備工藝：
[0036]
[0037] 制備方法：
[0038] 1.將卡谷氨酸過40目篩，備用；
[0039] 2.將上述微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素置于60°C干燥約2h，過 60目篩；
[0040] 3.將卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素置 于混合機(jī)中混合數(shù)分鐘至均勻；
[0041] 4.將十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆過60目篩，加入步驟3的混合物料中，繼續(xù)混合均 勻；
[0042] 5.硬脂酸過80目篩，加入步驟4中混合物料中，在混合均勻后，測定水分含量；水 分含量小于2%時(shí)為合格；
[0043] 6.水分檢測合格后壓片，控制片重在平均片重的±5%以內(nèi)；
[0044] 7.以聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型藥用復(fù)合硬片以及聚氯乙烯復(fù)合硬片（即 雙鋁包裝）對步驟6所得片劑進(jìn)行包裝，得成品。
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 卡谷氨酸片處方組成及直壓