具有改善的穩(wěn)定性的鞘內(nèi)氫嗎啡酮溶液的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有改善的穩(wěn)定性的鞘內(nèi)氫嗎啡酮溶液
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)為2013年3月6日提交的在前的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列第13/787,042號(hào)的部 分繼續(xù)，其要求2012年3月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/607, 774號(hào)的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本公開(kāi)總體而言涉及氫嗎啡酮和/或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)菌溶 液，所述溶液基本不含緩沖液和任選地一種或多種其他添加劑。例如，在一方面，本公開(kāi)涉 及基本不含緩沖液和其他添加劑的無(wú)菌鹽酸氫嗎啡酮溶液。
[0005] 鹽酸氫嗎啡酮是起麻痹作用的鎮(zhèn)痛藥，并且其基本用途之一是緩解疼痛。它是一 種半合成的y-阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑。對(duì)鹽酸氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛藥效果沒(méi)有內(nèi)在限制；例如嗎 啡，適當(dāng)?shù)膭┝繉p輕甚至最嚴(yán)重的疼痛。氫嗎啡酮是4, 5- a -環(huán)氧基-3-羥基-17-甲基 嗎啡喃-6-酮的通用（USAN)名稱(chēng)（USAN和國(guó)際藥物名稱(chēng)的USP詞典2003)，一種嗎啡的衍 生物。它的結(jié)構(gòu)式為：
[0006]
[0007]目前，鞘內(nèi)鹽酸氫嗎啡酮是可商購(gòu)的，為按不含防腐劑的配方包含0. 2%檸檬酸鈉 和0. 2%的檸檬酸溶液的10mg/ml溶液的注射劑。
[0008] 氫嗎啡酮被用于藥品中，作為用于鎮(zhèn)痛的嗎啡和二乙?；鶈岱鹊奶娲锖妥鳛橛?于在流感和其他疾病、吸入真菌和其他因素之后因持續(xù)支氣管刺激引起的干燥的、疼痛的、 陣發(fā)性咳嗽情況的第二或第三類(lèi)起麻痹作用的止咳劑（咳嗽抑制劑），并一般被認(rèn)為是在 后一類(lèi)藥物中的最強(qiáng)者，并在另一強(qiáng)力的止咳劑海洛因之后很快得到發(fā)展，在世界上的大 部分地區(qū)和許多完全禁止的國(guó)家中被從用于此目的的臨床使用中除名。
[0009] 導(dǎo)致形成氫嗎啡酮的嗎啡的氫化產(chǎn)生了具有較高的脂質(zhì)溶解度和穿過(guò)血腦屏障 的能力的藥物并因此產(chǎn)生更快速和完全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透，其結(jié)果是氫嗎啡酮略微更快 起效，并且在毫克的基礎(chǔ)上比嗎啡強(qiáng)約八倍及比海洛因強(qiáng)約三倍。有效的嗎啡至氫嗎啡酮 的轉(zhuǎn)化率可能在患者之間以顯著的量變化，其中一些肝酶的相對(duì)水平是主要原因；正常人 范圍似乎為8:1至略低于4:1。例如，對(duì)于8-mg片劑而言具有類(lèi)似于30mg的硫酸嗎啡或類(lèi) 似的嗎啡制劑的效果是并不少見(jiàn)的。
[0010] 目前可用的鹽酸氫嗎啡酮溶液均包含緩沖液。經(jīng)常將所述緩沖液添加到組合物中 來(lái)調(diào)控pH值和/或有助于化合物在溶液中的穩(wěn)定性。緩沖液的加入可以導(dǎo)致潛在的并發(fā) 癥，例如毒性或其他副作用、過(guò)敏反應(yīng)和/或形成肉芽腫。另外，使用較少的或不使用緩沖 液將降低制造藥物組合物的成本和減少制造復(fù)雜性。目前可用的鹽酸氫嗎啡酮溶液還沒(méi)有 被批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)使用。因此，需要一種不含緩沖液且適于鞘內(nèi)使用的鹽酸氫嗎啡酮溶液。令 人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在水中的鹽酸氫嗎啡酮以及其他氫嗎啡酮鹽不需要緩沖劑來(lái)保持隨 時(shí)間的穩(wěn)定性。
[0011] 此外，近來(lái)對(duì)腦脊液（CSF)pH的調(diào)節(jié)的興趣已經(jīng)逐漸增加。這種興趣部分源于這 樣一個(gè)事實(shí)，即在大腦中的胞外液（ECF)pH用作重要的肺換氣調(diào)控物和腦血流量的主要決 定因素。此外，由于CSF pH已被證明在改變血液的酸堿狀態(tài)的多種條件中經(jīng)歷了相當(dāng)大程 度的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)控制，已經(jīng)作出許多嘗試來(lái)揭露導(dǎo)致這種控制的生理機(jī)制。最后，由于大腦室 (包括ECF)的酸堿代謝可能會(huì)影響腦功能至顯著程度，CSF pH以及調(diào)控它的機(jī)制已經(jīng)成為 神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)外科學(xué)家所關(guān)注的問(wèn)題。CSF通常具有接近7. 3的pH。由于鹽酸氫嗎啡酮 的鞘內(nèi)遞送是直接注入CSF中，并且期望使所得CSF-氫嗎啡酮溶液混合物的pH盡可能接 近7. 3,具有接近7. 3的pH的鹽酸氫嗎啡酮配制物的注射是吸引人的。有利地，不含緩沖液 的配制物的pH比含緩沖液的配制物更接近于CSF的天然生理pH(5. 0對(duì)4. 1)。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 在一方面，本公開(kāi)涉及一種包含氫嗎啡酮、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合的無(wú)菌 藥物溶液，其中所述溶液基本不含緩沖液和任選地一種或多種其他添加劑。在一個(gè)特定的 實(shí)施方案中，所述溶液包含鹽酸氫嗎啡酮。
[0014] 本公開(kāi)的另一方面是一種基本由氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和水組成 的無(wú)菌藥物溶液。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸氫嗎啡酮。
[0015] 本公開(kāi)的又另一方面是一種由氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，鹽酸 氫嗎啡酮）和水組成的無(wú)菌藥物溶液。
[0016] 本公開(kāi)的另一方面提供了用于制造藥物溶液的方法，所述方法包括（i)將氫嗎啡 酮、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合在不存在緩沖液和/或其他添加劑下與無(wú)菌水組合，和 (ii)溶解所述氫嗎啡酮和/或所述其藥學(xué)上可接受的鹽以形成所述溶液。在一個(gè)特定的實(shí) 施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸氫嗎啡酮。在這個(gè)或其他實(shí)施方案中，所述方法還 可以包括（iii)在與所述氫嗎啡酮和/或所述其藥學(xué)上可接受的鹽組合之前將所述無(wú)菌水 用惰性氣體鼓泡（sparging)、和/或（iv)在所述氫嗎啡酮和/或所述其藥學(xué)上可接受的鹽 溶解于所述無(wú)菌水之后將所得的溶液鼓泡。
[0017] 本公開(kāi)的又另一方面是治療受試者的疼痛的方法，所述方法包括鞘內(nèi)施用包含氫 嗎啡酮、其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合的無(wú)菌藥物溶液，其中所述溶液基本不含緩沖液和 任選地一種或多種其他添加劑。
[0018] 在下文中更詳細(xì)地描述了本公開(kāi)的其他方面。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1是包含根據(jù)示例性實(shí)施方案的氫嗎啡酮溶液的注射器的示意圖。
[0020] 圖2是當(dāng)與輸注系統(tǒng)一起使用時(shí)所述注射器的示意圖。
[0021] 發(fā)明詳述
[0022] 本公開(kāi)提供了適于鞘內(nèi)注射的氫嗎啡酮和/或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽 的無(wú)菌溶液。有利地，本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液基本不含緩沖液和任選地一種或多種其他添 加劑，但具有比含緩沖液的配制物更接近于腦脊液的生理pH的pH。還公開(kāi)了用于制造這樣 的氫嗎啡酮溶液的方法以及使用所述氫嗎啡酮溶液的方法。
[0023] 綜述
[0024]本公開(kāi)是基于氫嗎啡酮和/或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為鞘 內(nèi)溶液而不需要緩沖液或其他添加劑來(lái)使所述溶液的穩(wěn)定性和所述溶液的pH保持在所需 的范圍中的發(fā)現(xiàn)。
[0025]如在實(shí)施例中所展示，在沒(méi)有緩沖液或其他添加劑下配制的氫嗎啡酮溶液具有比 包含緩沖液的氫嗎啡酮溶液的pH更高的pH，并且在延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期間內(nèi)表現(xiàn)出很少的pH的 變化（如果有任何變化（例如，降低））。由于氫嗎啡酮及其鹽的鞘內(nèi)遞送經(jīng)由直接注入CSF 中，并且期望使所得CSF-氫嗎啡酮溶液混合物的pH盡可能接近CSF的生理pH (即，約7. 3)， 所以具有接近7. 3的pH的氫嗎啡酮溶液的注射是吸引人的。本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液，具有 比含緩沖液的氫嗎啡酮溶液更接近于CSF的天然生理pH的pH，因此相比于含緩沖液的氫嗎 啡酮溶液提供了意想不到的優(yōu)勢(shì)。
[0026]此外，由于本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液旨在用于鞘內(nèi)施用，因此還期望所述溶液的pH 高至足以防止鞘內(nèi)施用期間使用的遞送栗的腐蝕。因此，本公開(kāi)的所述溶液具有大于約3 的pH，并且更特別地具有約3至約7或約3. 5至約7的pH。例如，一些實(shí)施方案可以具有 約3. 5至約5. 5、或約3. 7至約5. 3、或約3. 9至約5. 1、或約4. 2至約5的pH，而其他實(shí)施 方案可以具有約3至約5、或約4至約5、或約4. 5至約5的pH。有利地，無(wú)需緩沖液來(lái)使本 公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液的pH保持在該范圍內(nèi)，即使是在延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期間內(nèi)。
[0027]如實(shí)施例中進(jìn)一步展示，本公開(kāi)的溶液還有利地在延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期間內(nèi)保持其穩(wěn)定 性并具有低水平的雜質(zhì)（在本文也稱(chēng)為"副產(chǎn)物"）。因此無(wú)需緩沖液或其他的穩(wěn)定性增強(qiáng) 添加劑來(lái)保持所述氫嗎啡酮溶液的穩(wěn)定性。
[0028]因?yàn)楸竟_(kāi)的氫嗎啡酮溶液基本不含緩沖液和任選地一種或多種其他添加劑，相 比于包含緩沖液和/或其他添加劑的氫嗎啡酮組合物，潛在的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（例如毒性或 其他副作用、過(guò)敏反應(yīng)和/或形成肉芽腫）得到了降低。此外，使用較少的或不使用緩沖液 或其他添加劑降低了制造氫嗎啡酮溶液的成本，從而降低了制造復(fù)雜性。
[0029] 氫嗎啡酮溶液
[0030]本公開(kāi)提供氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)菌溶液。如上所述的藥物氫 嗎啡酮包含4, 5- a -環(huán)氧基-3-羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，并且具有鎮(zhèn)痛的性質(zhì)。如本 文所使用，術(shù)語(yǔ)"氫嗎啡酮溶液"意圖涵蓋包含氫嗎啡酮、氫嗎啡酮的一種或多種藥學(xué)上可 接受的鹽或其組合的溶液。適合的氫嗎啡酮鹽包括氫嗎啡酮的任何水溶性鹽，包括選自由 硫酸氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮氯化鈉、三氟乙酸氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮縮氨基 硫脲、五氟丙酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮對(duì)-硝基苯基-腙、氫嗎啡酮肼、氫溴酸氫嗎啡酮、粘酸 氫嗎啡酮、氫嗎啡酮甲基溴化物、油酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮n-氧化物、乙酸氫嗎啡酮、氫嗎 啡酮磷酸氫鹽、氫嗎啡酮磷酸二氫鹽、氫嗎啡酮無(wú)機(jī)鹽、氫嗎啡酮有機(jī)鹽、三水乙酸氫嗎啡 酮、雙（七氟丁酸）氫嗎啡酮、雙（甲基氨基甲酸）氫嗎啡酮、（雙-五氟丙酸）氫嗎啡酮、 雙（吡啶-3-甲酸）氫嗎啡酮、雙（三氟乙酸）氫嗎啡酮、重酒石酸氫嗎啡酮、水合氯化氫 嗎啡酮及五水硫酸氫嗎啡酮組成的組的那些。優(yōu)選地，本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液包含鹽酸氫 嗎啡酮。
[0031]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)的溶液包含氫嗎啡酮和/或氫嗎啡酮的一種或多種藥 學(xué)上可接受的鹽和無(wú)菌水、基本由以上組成、或由以上組成，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是 非鹽酸氫嗎啡酮的鹽。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶液包含氫嗎啡酮和/或氫嗎啡酮的 一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽和無(wú)菌水、基本由以上組成、或由以上組成，其中所述藥學(xué)上 可接受的鹽選自由硫酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮氯化鈉、三氟乙酸氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮縮氨 基硫脲、五氟丙酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮對(duì)-硝基苯基-腙、氫嗎啡酮肼、氫溴酸氫嗎啡酮、粘 酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮甲基溴化物、油酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮n-氧化物、乙酸氫嗎啡酮、氫 嗎啡酮磷酸氫鹽、氫嗎啡酮磷酸二氫鹽、氫嗎啡酮無(wú)機(jī)鹽、氫嗎啡酮有機(jī)鹽、三水乙酸氫嗎 啡酮、雙（七氟丁酸）氫嗎啡酮、雙（甲基氨基甲酸）氫嗎啡酮、（雙-五氟丙酸）氫嗎啡 酮、雙（吡啶-3-甲酸）氫嗎啡酮、雙（三氟乙酸）氫嗎啡酮、重酒石酸氫嗎啡酮、水合氯化 氫嗎啡酮、五水硫酸氫嗎啡酮及其組合組成的組。
[0032] 本公開(kāi)的溶液可以包括氫嗎啡酮和/或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，其中所 述氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的總濃度為約lmg/ml或更大，包括例如，約lmg/ml、 約2mg/ml、約5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml或約25mg/ml。通常，所述氫嗎啡 酮溶液包含總濃度（即，任何氫嗎啡酮及其藥學(xué)上可接受的鹽在所述溶液中的濃度）為約 lmg/ml至25mg/ml、或約2mg/ml至25mg/ml、或約2mg/ml至20mg/ml、或約2mg/ml至15mg/ ml、或約2mg/ml至10mg/ml、或約2mg/ml至5mg/ml、或約5mg/ml至25mg/ml、或約5mg/ml 至20mg/ml、或約5mg/ml至15mg/ml、或約5mg/ml至10mg/ml、或約10mg/ml至15mg/ml的 氫嗎啡酮和/或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在某些特定的實(shí)施方案中，氫嗎啡酮和 其藥學(xué)上可接受的鹽的總濃度為約2mg/ml、約5mg/ml、約10mg/ml或約15mg/ml，其中約 10mg/ml的濃度是優(yōu)選的。
[0033] 本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液是水性溶液，即，所述氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的 鹽溶解于水中，并且優(yōu)選地，注射用無(wú)菌水（WFI)。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"水"或"無(wú)菌水"不 涵蓋抑菌水（即，包含苯甲醇作為抑菌防腐劑的水）。事實(shí)上，在一些實(shí)施方案中，除了所述 氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和水之外再無(wú)其他用于形成所得的氫嗎啡酮溶液。 [0034] 被包含在本公開(kāi)的溶液中的氫嗎啡酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和水優(yōu)選符合 USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（例如，USP〈1>，注射）。
[0035] 本公開(kāi)的氫嗎啡酮溶液在室溫（例如，約20°C)下可以具有與水的粘度類(lèi)似的粘 度。例如，給定的溶液在室溫可以具有約2厘泊（cps)或更低的粘度（例如，約lcps的粘 度）。
[0036] 如先前指出的，鑒于各種考量（例如，栗腐蝕、CSF的pH等），本公開(kāi)的氫嗎啡酮 溶液具有至少約3的pH。通常，所述溶液的pH為約3至約7、或約3. 5至約7、或約3至約 5. 5、或約3. 5至約5. 5、或約3. 7至約5.