一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物透皮給藥的高分子可溶微針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于微針制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，涉及到一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物透皮給藥的高分子可溶微針及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多肽及蛋白質(zhì)的分子量常為數(shù)千至幾十萬(wàn)，顆粒大小在I?10nm之間，一般情況下不能像小分子藥物一樣通過(guò)擴(kuò)散透過(guò)皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮下組織。由于多肽和蛋白質(zhì)藥物的體內(nèi)外不穩(wěn)定性，臨床主要?jiǎng)┬褪侨芤盒妥⑸鋭┖蛢龈煞坩?，蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)外環(huán)境可能經(jīng)受多種復(fù)雜的化學(xué)降解和物理變化而失活，易受體內(nèi)酶和細(xì)菌以及體液的破壞，非注射給藥生物利用度低。多肽和蛋白質(zhì)類藥物給藥方式主要有注射給藥和非注射給藥，非注射給藥包括鼻腔給藥、肺部給藥、口服給藥、透皮給藥等。傳統(tǒng)注射給藥制劑一般包括前提藥物注射液、微球制劑、脂質(zhì)體、疫苗控釋制劑等，多肽及蛋白質(zhì)類藥物皮下注射的生物利用度高，但此類給藥方式會(huì)產(chǎn)生很大的疼痛感，患者依從性較差，存在感染風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)產(chǎn)生醫(yī)療垃圾污染。
[0003]近年來(lái)，非注射給藥方式發(fā)展較為迅速。脂溶性藥物進(jìn)入鼻腔后較易吸收并直接進(jìn)入全身血液循環(huán)，免受肝臟及胃腸道的首過(guò)破壞，多肽及蛋白質(zhì)類藥物一般均采用噴霧給藥以深入鼻腔，采用吸收促進(jìn)劑和酶抑制劑等可提高多肽及蛋白質(zhì)藥物鼻腔吸收，給藥體積小，藥物含量高，利于藥物穩(wěn)定，但長(zhǎng)期應(yīng)用可損害鼻粘膜和纖毛，鼻腔給藥的藥物相對(duì)生物利用度較低；肺部給藥的吸入系統(tǒng)一般首選小劑量的粉霧劑系統(tǒng)，微粉化技術(shù)可保證藥物不在氣管或支氣管滯留，順利進(jìn)入肺部組織，如胰島素藥物的肺部吸入劑，能夠通過(guò)肺部給藥的方式控制患者血糖，療效與注射相當(dāng)，肺部給藥藥物的相對(duì)生物利用度很高，但肺部給藥的藥物吸收率和研究的有效重現(xiàn)性較差，長(zhǎng)期給藥還可能對(duì)肺部產(chǎn)生副作用；對(duì)于多肽及蛋白質(zhì)類藥物口服給藥，一般通過(guò)添加促滲透劑和蛋白酶抑制劑等促進(jìn)藥物在胃腸道內(nèi)吸收，但是胃腸道復(fù)雜的給藥環(huán)境使得多肽及蛋白類藥物的活性極易破壞，給藥效果差；另外，對(duì)于大分子藥物的透皮給藥研究，有人嘗試過(guò)離子導(dǎo)入法，利用電導(dǎo)、電滲和溶劑牽引等機(jī)理通過(guò)毛孔、汗腺等通道使大分子藥物進(jìn)入皮膚，藥物透過(guò)角質(zhì)層滲入皮下組織可直接進(jìn)入人體血液、淋巴等循環(huán)系統(tǒng)參與代謝。
[0004]對(duì)于多肽及蛋白質(zhì)類大分子藥物給藥，以上方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。為進(jìn)一步改進(jìn)給藥方式，微針透皮給藥的研究取得了很大的進(jìn)展。大分子藥物進(jìn)入皮下最大的障礙是表皮堅(jiān)固且致密的角質(zhì)層，微針可以刺穿角質(zhì)層在表皮創(chuàng)造一些微米級(jí)別的通道，使大分子藥物進(jìn)入皮下組織。一般情況下，微針長(zhǎng)度500 μπι?1500 μπι，干燥的針尖刺穿角質(zhì)層進(jìn)入皮下與感覺(jué)神經(jīng)末梢接觸，但不會(huì)破壞深層神經(jīng)細(xì)胞，因而給藥過(guò)程無(wú)明顯疼痛感。微針的制作材料有單晶硅、金屬、多糖和聚合物等，根據(jù)不同的給藥機(jī)理，微針?lè)譃橥繉游⑨?、固體微針、中空微針以及可溶微針等四種類型。相對(duì)于可溶載藥微針而言，涂層微針載藥量較小，且藥物涂層不易控制；固體微針和中空微針可增大給藥量，配合電離子滲透、超聲促滲、電泳等方法，可以提升給藥效率，但存在斷針風(fēng)險(xiǎn)，給皮膚造成不可逆?zhèn)?。可溶載藥微針采用易溶生物可降解高分子材料，生物相容性好，選擇合適的制作工藝還能較為精確控制載藥量，而且工藝條件溫和，不會(huì)破壞多肽及蛋白質(zhì)等大分子藥物的生物活性，適合用于大分子藥物的透皮給藥。
[0005]高分子可溶微針透皮給藥是一種新興的給藥方式，通過(guò)針尖包埋多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物，可保護(hù)藥物活性不受破壞，同時(shí)干燥針尖可輕易刺穿皮膚角質(zhì)層，直接將多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物送至皮下，被組織溶解吸收后進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮藥效。微針給藥為一次性給藥，創(chuàng)傷極小，無(wú)傷口感染風(fēng)險(xiǎn)，且操作簡(jiǎn)便無(wú)需復(fù)雜的給藥訓(xùn)練，微針制作配方由各類具有良好生物相容性的可降解高分子材料組成，可溶于皮下被人體組織吸收代謝，無(wú)毒副作用，安全環(huán)保；此外，不同類別高分子溶解性能不一樣，包埋藥物釋放速率因而也有快慢，據(jù)此可以設(shè)計(jì)不同的高分子針體填充溶液配方，用于多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物的控制釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是改進(jìn)多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物傳統(tǒng)皮下注射存在的諸多不足，如注射疼痛、易感染、產(chǎn)生醫(yī)療垃圾污染等，利用可溶微針實(shí)現(xiàn)多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物的無(wú)痛透皮給藥，并通過(guò)控制多肽及蛋白質(zhì)類活性大分子藥物的載藥量和皮下釋放速率，實(shí)現(xiàn)藥物控釋，如胰島素的控制釋放可以提升糖尿病患者的治療效果與治療體驗(yàn)。
[0007]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針，所述高分子可溶微針包括基座和位于基座上的針體以及針體上的針尖；所述基座和針體由高分子材料和穩(wěn)定劑的混合物制成；所述針尖內(nèi)包埋固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類藥物。
[0008]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針，所述高分子可溶微針呈圓錐形或類圓錐形，整體高度為200-2000 μ m，針尖底端直徑為5_30 μ m，針體底端直徑為200-800 μ m ;所述針尖長(zhǎng)度為50-400 μ m。
[0009]所述高分子材料選自聚乙烯醇、聚羧甲基纖維素、硫酸軟骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蠶絲蛋白、糊精、透明質(zhì)酸或明膠。
[0010]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針，所述穩(wěn)定劑選自蔗糖、葡萄糖、海藻糖或殼聚糖。
[0011]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針，所述固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類藥物選自胰島素、干擾素、膠原蛋白、肝素、過(guò)氧化物歧化酶或組織生長(zhǎng)因子。
[0012]所述高分子可溶微針的邊長(zhǎng)或直徑為l_20mm，其由針體以及針體上的針尖集成陣列位于基座上，陣列規(guī)格為I X 1-20 X 20，針尖間距為500-5000 μ m。
[0013]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針的制備方法，所述制備方法具體步驟為:1)室溫下，在表面潔凈的聚二甲基硅氧烷微針模板模腔上方位置用移液器滴加固態(tài)活性多肽或蛋白質(zhì)類的藥物溶液，保證藥物溶液完全覆蓋模腔，真空處理10-30min，待溶液填滿模腔后，移除模腔表面多余藥物溶液，繼續(xù)抽真空20_30min至模腔內(nèi)水分蒸發(fā)完全，確保藥物集中于針尖部位；2)室溫下，在上述含藥后的模腔上方位置用移液器滴加高分子材料與穩(wěn)定劑的混合溶液，待混合溶液覆蓋模腔，真空處理l_2h ;3)將微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干，脫模，脫模后的微針片置于真空干燥箱內(nèi)干燥4-10h，干燥過(guò)的成品低溫密封保存?zhèn)溆谩?br>[0014]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針的制備方法，所述步驟I)中高分子材料與穩(wěn)定劑的混合溶液的黏度為90-150MPa.S。
[0015]本發(fā)明所述的一種用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針的制備方法，重復(fù)步驟I)操作至所需載藥量，然后繼續(xù)后續(xù)步驟。
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的高分子可溶微針的針尖包埋藥物的集中程度較高，針體底部幾乎無(wú)殘留藥物，從而大大提高了給藥效率以及給藥精確度；另外，針體進(jìn)入皮下組織的部分可迅速溶解并且隨后完全降解，被組織消化吸收，無(wú)毒副作用，避免了金屬、玻璃、硅等其他材質(zhì)微針可能存在的斷針風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明所述微針制備工藝條件簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，適合大批量生產(chǎn)，可廣泛應(yīng)用于大分子藥物透皮給藥領(lǐng)域。
【附圖說(shuō)明】
[0017]圖1:高分子可溶微針制備流程圖；圖2:高分子可溶微針明場(chǎng)圖；圖3:高分子可溶微針熒光顯微圖；圖4:高分子可溶微針干燥時(shí)間與力學(xué)性能關(guān)系圖；圖5:不同干燥時(shí)間高分子可溶微針力學(xué)性能與豬皮測(cè)試效果圖；圖6:高分子可溶微針在皮內(nèi)的停留時(shí)間對(duì)溶解效果的影響；圖7:高分子可溶微針體外豬皮測(cè)試效果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面