一種tak-438脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種TAK-438脂質(zhì)體及其制備方法和 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃酸相關(guān)性疾病（ARDs)是發(fā)病機(jī)理和胃酸密切相關(guān)的上消化道疾病，按照其發(fā)病 種類可分為以下幾類：食物向胃腸道反流，消化不好，胃腸道炎性癥狀，Zollinger-Ellison 綜合征(又稱"卓-艾綜合征"）以及非留體類抗炎藥引發(fā)的消化道疾病。ARDs的發(fā)病趨勢 在一年一年的升高，尤其是在我國，此類疾病已經(jīng)成為很嚴(yán)重的疾病，很大程度降低了胃酸 相關(guān)性疾病患者的生活質(zhì)量，而且在經(jīng)濟(jì)上給ARDs患者造成很大負(fù)擔(dān)。
[0003] 質(zhì)子栗抑制劑-PPIs存在一些局限性，PPIs對于某些胃酸相關(guān)性疾病患者的在晚 上酸過多釋放的抑制作用，藥效不足。為了解決這一難題，尋找新的更有效的藥物，人們開 始研究K+競爭性酸阻滯劑-P-CAB，這一類新的新抑酸劑。
[0004]TAK-438 (又稱：富馬酸沃諾拉贊，CAS:1260141-27-2)的優(yōu)勢是本類藥抑制胃酸 酸的藥效不依靠質(zhì)子栗的活性，即能夠很明顯降低夜間胃酸相關(guān)性疾病患者的酸突破的發(fā) 生。
[0005]TAK-438是一種吡咯類衍生物，是一種富馬酸的有機(jī)酸鹽。其結(jié)構(gòu)含有氟苯基、吡 啶基和磺酰基以及吡咯基團(tuán)，pH為6. 5。其分子式為C17H16FN3O2S.C4H4O4，分子量461. 46。白 色結(jié)晶性粉末。TAK-438的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0006] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中至少存在如下問題：由于TAK-438在水中的溶解性很差， 嚴(yán)重影響了TAK-438的口服吸收，而且大大降低了該藥物的生物利用度，影響了該藥更好 地發(fā)揮其藥效。還有一個難題是：目前工業(yè)生產(chǎn)中，TAK-438這種藥僅能做成片劑，片劑這 種劑型有一些局限性，如：在胃酸相關(guān)性疾病患者出現(xiàn)吞咽困難的情況下，就無法服用這種 藥物；另外還有一些病人由于疾病的限制，不能使用劑型為片劑的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明針對現(xiàn)有的胃酸相關(guān)性疾病患者不能使用TAK-438片劑的問題，提供一種 TAK-438脂質(zhì)體。
[0008] 解決本發(fā)明技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是： 一種TAK-438脂質(zhì)體，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料： 卵磷脂或大豆磷脂 25-80份 膽固醇 5-25份 成膜溶劑 8-25份 TAK-438 0?5-2. 5 份 緩沖液 20-60份。
[0009] 優(yōu)選的，所述TAK-438脂質(zhì)體的粒徑為150-200nm，包封率55-66%。
[0010] 優(yōu)選的，所述成膜溶劑選自氯仿、二氯甲烷或乙醚中的任意一種。
[0011] 優(yōu)選的，所述緩沖液為磷酸緩沖鹽溶液，所述磷酸緩沖鹽溶液PH值為7. 4。
[0012] 優(yōu)選的，所述卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3-10:1。
[0013] 優(yōu)選的，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料： 卵磷脂或大豆磷脂 60份 膽固醇 10份 成膜溶劑 10份 TAK-438 1 份 緩沖液 40份。
[0014] 本發(fā)明還提供一種TAK-438脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟： 將25-80份卵磷脂和5-25份膽固醇加入反應(yīng)器中； 向上述反應(yīng)器中加入8-25份成膜溶劑，和含TAK-438 0. 5-2. 5份的甲醇溶液得到混合 液，其中甲醇溶液中TAK-438與甲醇的質(zhì)量比為1:1 ; 將混合液中溶劑蒸干、成膜，然后加入緩沖液20-60份，經(jīng)后處理得到TAK-438脂質(zhì)體。
[0015] 優(yōu)選的，所述將混合液中溶劑蒸干的儀器為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，蒸發(fā)溫度為35°C。
[0016] 優(yōu)選的，所述后處理包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)20min，然后攪拌3h，超聲3min;再依 次經(jīng)過0.Sum濾膜、0. 45um濾膜濾過，即得。
[0017] 本發(fā)明還提供上述TAK-438脂質(zhì)體在抑制胃酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明的TAK-438脂質(zhì)體所用原料無毒，易得，TAK-438脂質(zhì)體穩(wěn)定性高，脂質(zhì)體中藥 物的溶解度和生物利用度高，脂質(zhì)體中的TAK-438的抗酸作用可以得到更好地發(fā)揮。本發(fā) 明TAK-438脂質(zhì)體制備方法簡單，操作簡便，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019] 圖1為實施例1制備的TAK-438脂質(zhì)體的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0020] 為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和具體實施方 式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0021] 實施例1 : 本實施例提供一種TAK-438脂質(zhì)體，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料：卵磷脂60mg，膽固醇l〇mg，成膜溶劑10mL，TAK-438lmg，緩沖液40mL，所述成膜溶劑為氯仿，所述緩沖液為磷酸 緩沖鹽溶液，所述磷酸緩沖鹽溶液pH值為7. 4。
[0022] 具體包括以下步驟： (1) 將60mg卵磷脂和IOmg膽固醇加入反應(yīng)器中； (2) 向上述反應(yīng)器中加入IOmL成膜溶劑，和含TAK-438Img的甲醇溶液，得到混合液， 其中TAK-438與甲醇的質(zhì)量比是1:1; (3) 將混合液中溶劑蒸干、成膜，然后加入緩沖液40mL，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)20min得到 TAK-438脂質(zhì)體； (4) 將TAK-438脂質(zhì)體攪拌3h，超聲3min;再依次經(jīng)過0? 8um濾膜、0. 45um濾膜濾 過，得到粒徑均勻的TAK-438脂質(zhì)體。
[0023] 用粒度儀檢測實施例1制備的產(chǎn)品TAK-438脂質(zhì)體的粒徑：經(jīng)檢測得到實施例1 制備的TAK-438脂質(zhì)體粒徑為179. 3nm。將TAK-438脂質(zhì)體放置30天后再次測試其粒徑為 178.5nm〇
[0024] 用下面的方法計算TAK-438脂質(zhì)體包封率： 1、取實施例1制備的TAK-438脂質(zhì)體2. 5ml倒進(jìn)25ml容量瓶中，加進(jìn)甲醇-水（1:1v/V)到刻度，破壞脂質(zhì)體，得到TAK-438脂質(zhì)體溶液。
[0025] 采用HPLC法測出TAK-438脂質(zhì)體溶液中全部藥量C2。
[0026] 2、取實施例1制備的TAK-438脂質(zhì)體，先過0.8um的濾膜，然后過0.45um的濾膜， 將未包封的藥物與包封的藥物分離。
[0027] 準(zhǔn)確取濾膜濾后的TAK-438脂質(zhì)體溶液2. 5ml倒進(jìn)25ml量瓶，加進(jìn)醇-水（1:1 v/V)到刻度，破壞脂質(zhì)體，測出脂質(zhì)體中包封的藥量C1, 用下面的公式計算包封率： 包封率=(脂質(zhì)體中包封的藥量C1/溶液中全部所含的量C2)X100% 經(jīng)計算得實施例1制備的TAK-438脂質(zhì)體的包封率為60. 17%。
[0028] 將實施例1制備的TAK-438脂質(zhì)體用于抑制胃酸相關(guān)性疾病，口服或是注射，用 量低于片劑，治療效果優(yōu)于片劑。
[0029] 實施例2 : 本實施例提供一種TAK-438脂質(zhì)體，其制備方法與實施例1類似，其不同之處僅在于：原料的質(zhì)量份數(shù)如下：大豆磷脂25份，膽固醇5份，成膜溶劑8份，TAK-438 0. 5份，緩沖液 20份。
[0030] 實施例3: 本實施例提供一種TAK-438脂質(zhì)體，其制備方法與實施例1類似，其不同之處僅在于：原料的質(zhì)量份數(shù)如下：大豆磷脂80份，膽固醇25份，成膜溶劑258份，TAK-438 2. 5份，緩 沖液60份。
[0031] 實施例4: 本實施例提供了一種TAK-438脂質(zhì)體，其制備方法與實施例1類似，其不同之處僅在 于：成膜溶劑氯仿改為乙醚。
[0032] 實施例5: 本實施例提供了一種TAK-438脂質(zhì)體，其制備方法與實施例1類似，其不同之處僅在 于：卵磷脂用量為30mg。
[0033] 實施例6 : 本實施例提供了一種TAK-438脂質(zhì)體，其制備方法與實施例1類似，其不同之處僅在 于：卵磷脂用量為l〇〇mg。
[0034] 實施例1-6的粒徑測試結(jié)果見表1 :
可以理解的是，以上實施方式僅僅是為了說明本發(fā)明的原理而采用的示例性實施方 式，然而本發(fā)明并不局限于此。對于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的精神 和實質(zhì)的情況下，可以做出各種變型和改進(jìn)，這些變型和改進(jìn)也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料： 卵磷脂或大豆磷脂 25-80份 膽固醇 5-25份 成膜溶劑 8-25份 TAK-438 0?5-2. 5份 緩沖液 20-60份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，所述脂質(zhì)體粒徑為 150-200nm，包封率為 55-66%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，所述成膜溶劑選自氯仿或乙醚 中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，所述緩沖液為磷酸緩沖鹽溶 液，所述磷酸緩沖鹽溶液PH值為7. 4。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，所述卵磷脂或大豆磷脂與膽固 醇的質(zhì)量比為3-10:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TAK-438脂質(zhì)體，其特征在于，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料： 卵磷脂或大豆磷脂 60份 膽固醇 10份 成膜溶劑 1〇份 TAK-438 1 份 緩沖液 40份。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的TAK-438脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 將25-80份卵磷脂或大豆磷脂和5-25份膽固醇加入反應(yīng)器中； 向上述反應(yīng)器中加入8-25份成膜溶劑，和含TAK-438 0. 5-2. 5份的甲醇溶液得到混合 液，其中甲醇溶液中TAK-438與甲醇的質(zhì)量比為1:1 ; 將混合液中溶劑蒸干、成膜，然后加入緩沖液20-60份，經(jīng)后處理得到TAK-438脂質(zhì)體。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的TAK-438脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述將混合液中溶 劑蒸干的儀器為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，蒸發(fā)溫度為35°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的TAK-438脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，所述后處理包括 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)20 min，然后攪拌3h，超聲3 min;再依次經(jīng)過0.8um濾膜、0? 45um濾膜濾 過，即得。10. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的TAK-438脂質(zhì)體在抑制胃酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種TAK-438脂質(zhì)體，包括以下質(zhì)量份數(shù)的原料：卵磷脂或大豆磷脂25-80份，膽固醇5-25份，成膜溶劑8-25份，TAK-438？0.5-2.5份，緩沖液20-60份。本發(fā)明的TAK-438脂質(zhì)體所用原料無毒，易得，TAK-438脂質(zhì)體穩(wěn)定性高，脂質(zhì)體中藥物的溶解度和生物利用度高，脂質(zhì)體中的TAK-438的抗酸作用可以得到更好地發(fā)揮。本發(fā)明TAK-438脂質(zhì)體制備方法簡單，操作簡便，易于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明TAK-438脂質(zhì)體適用于抑制胃酸相關(guān)性疾病。
【IPC分類】A61P1/04, A61K9/127, A61K31/4439
【公開號】CN105078891
【申請?zhí)枴緾N201510513989
【發(fā)明人】陳大全, 宋成剛, 王中華, 秦杰子, 王偉, 郝冠華, 宋偉國, 李金艷, 王福洲, 朱素美
【申請人】壽光富康制藥有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月20日