一種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多西環(huán)素，化學(xué)名稱為6-甲基-4-(二甲氨基）-3, 5,10,12,12a-五羥基-1， 11-二氧代-1，4,4a，5, 5a，6,11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽，為淡黃色或黃色結(jié)晶 性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。其結(jié)構(gòu)式如 下：
[0003]
[0004] 鹽酸多西環(huán)素制劑用于治療哮喘病，并對呼吸道，泌尿道細(xì)菌及支原體感染有一 定的療效。與四環(huán)素相比，它具有抗菌作用強(qiáng)，耐藥株少，半衰期長和不良反應(yīng)少等優(yōu)點。
[0005]目前上市的鹽酸多西環(huán)素劑型有固體制劑和注射劑。固體制劑主要為片劑，干混 懸劑和膠囊劑，注射劑主要為為注射液和凍干粉針，鹽酸多西環(huán)素固體制劑有起效慢，服用 不方面等缺點。普通工藝所制備的鹽酸多西環(huán)素注射劑和凍干粉針，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 性差，容易降解，發(fā)生變色等現(xiàn)象。長期存放藥品質(zhì)量會下降而且還會生成一些雜質(zhì)，帶來 毒副作用，給臨床使用留下了隱患。
[0006]CN101555215A公開了一種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，它是將 鹽酸多西環(huán)素與維生素C、甘露醇和焦亞硫酸鈉用水溶解后，經(jīng)脫色、除菌處理，然后進(jìn)行冷 凍干燥，凍干的程序是：預(yù)凍溫度_28°C，2. 5小時；升華的溫度低于-20°C，2天；再干燥的 溫度低于30°C，3小時。
[0007] CN1868460A公開了另一種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，它是將 鹽酸多西環(huán)素與維生素C、甘氨酸、吐溫80用水溶解后，依次進(jìn)行脫色，除菌，冷凍干燥，其 中，凍干的預(yù)凍溫度-50°C，3. 5小時；升華的溫度是-20°C，3小時；再干燥的溫度為30°C。
[0008] 常規(guī)的凍干技術(shù)，一般要求液體中固體物含量在8%~25% (如CN1868460A的 凍干前含固量為20% )，濃度太高時，凍干制品難以完全干燥導(dǎo)致干燥失重不合格或凍干 制品外觀可能出現(xiàn)萎縮、塌陷、斷層等現(xiàn)象。為得到合格的注射用鹽酸多西環(huán)素，通常采用 加大溶劑量，降低含固量的方式以便于凍干。但由于溶劑的量的增加，導(dǎo)致凍干周期延長， 增加了工時、能耗，降低了生產(chǎn)效率。同時，由于溶劑量的增加，必須使用容積較大的容器 (西林瓶），導(dǎo)致單位體積下凍干的成品數(shù)很少，不利于實際生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，它通過對 凍干工藝進(jìn)行改進(jìn)，使其既能一次性凍干高含固量的液體，同時又能提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0010] 上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0011] -種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，它包括以下步驟：
[0012] (1)將鹽酸多西環(huán)素、維生素C、甘露醇溶于注射用水中，然后加入藥用活性炭脫 色，經(jīng)微孔濾膜過濾脫炭、除菌后分裝于西林瓶中；
[0013] (2)冷凍干燥，包括預(yù)凍、一次升華和再干燥三個階段，每個階段的操作步驟如 下：
[0014]預(yù)凍：先將物料溫度迅速降至-22~-18°C，保持20~60分鐘，然后按每3~6分 鐘降低1°C的速度勻速地將物料溫度降至-35~-28°c，至物料全部凍結(jié)，再將物料溫度迅 速降至-45~-38°C，保溫2~5小時；
[0015] -次升華：控制真空度在15帕以下，先將物料溫度升高到-25~_15°C并保溫5~ 10小時，再將物料溫度升高到-8~_2°C并保溫1~3小時；
[0016]再干燥：將物料溫度升到30~40°C，保溫8~15小時；
[0017] (3)壓緊塞，乳鋁蓋，全檢，包裝，
[0018] 所述各原料的重量配比為：
[0019]
[0020] 優(yōu)選地，所述預(yù)凍、一次升華和再干燥三個階段的操作步驟如下：
[0021] 預(yù)凍：先將物料溫度迅速降至-20°c，保持30分鐘，然后按每5分鐘降低rc的速 度勻速地將物料溫度降至-30°c，至物料全部凍結(jié)，再將物料溫度迅速降至-40°c，保溫3. 5 小時；
[0022] 一次升華：控制真空度在15帕以下，先將物料溫度升高到_20°C并保溫6小時，再 將物料溫度升高到_5°C并保溫2小時；
[0023]再干燥：將物料溫度升到35°C，保溫10小時。
[0024]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述各原料的重量配比為：
[0025]
[0026] 本發(fā)明的有益效果是：
[0027] 1)本發(fā)明根據(jù)鹽酸多西環(huán)素的物理性質(zhì)，通過采用特殊的凍干工藝，徹底解決了 高濃度鹽酸多西環(huán)素藥液難以凍干的技術(shù)問題，采用本發(fā)明工藝凍干時藥液的含固量可以 達(dá)到50%以上，從而大幅提高了凍干效率，縮短了凍干周期，整個凍干周期可在24小時內(nèi) 結(jié)束，降低了能耗，提高了單劑量的藥物含量。
[0028] 2)采用本發(fā)明制得的產(chǎn)品外觀飽滿，無萎縮、塌陷、斷層等現(xiàn)象，復(fù)溶性好，質(zhì)量穩(wěn) 定性好。
【具體實施方式】
[0029] 以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明。
[0030] 實施例1
[0031] -種注射用鹽酸多西環(huán)素凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：
[0032] (1)將鹽酸多西環(huán)素5g、維生素C24.8g、甘露醇20g溶于50g注射用水中，然后加 入〇. 2g藥用活性炭，然后充分?jǐn)嚢?5分鐘，靜置15分鐘脫色，經(jīng)0. 45ym微孔濾膜過濾脫 炭、除菌后，檢測中間體含量，按每支含0.Ig多西環(huán)素的劑量分裝于IOml西林瓶中。
[0033] (2)冷凍干燥，包括預(yù)凍、一次升華和再干燥三個階段，每個階段的操作步驟如 下：
[0034] 預(yù)凍：先將物料溫度迅速降至_20°C，保持30分鐘，然后按每5分鐘降低rc的速 度勻速地將物料溫度降至-30°C，至物料全部凍結(jié)，再將物料溫度迅速降至_40°C，保溫3. 5 小時；
[0035] -次升華：控制真空度在15帕以下，先將物料溫度升高到-20°C并保溫6小時，再 將物料溫度升高到_5°C并保溫2小時；
[0036] 再干燥：將物料溫度升到35°C，保溫10小時。
[0037] (3)壓緊塞，乳鋁蓋，