一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹哌唑（Brexpiprazole)作為精神分裂癥和重度抑郁癥（MDD)的輔助治療用 藥，其化學(xué)名稱為7-[4-4(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)盯氧基]-IH-喹啉-2-酮， 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
該化合物已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，其劑型為普通的口服固體片劑，采 用直壓法生產(chǎn)，其規(guī)格有〇? 25mg，0? 5mg，lmg，2mg，3mg，4mg，使用的輔料為常規(guī)片劑使用的 非活性處方輔料，比如乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纖維素，羥丙基纖維素、低取代羥丙纖 維素、硬脂酸鎂及胃溶型薄膜包衣粉等。這類片劑為普通速釋片劑，一般體外溶出時(shí)間在 30min，溶出限度為85%以上，但崩解時(shí)間最快也需要5~10分鐘才完全崩解完全。
[0003] 從依匹哌唑理化性質(zhì)可知，該化合物在水中不溶，其理化性質(zhì)與上市產(chǎn)品阿立哌 唑類似。需要采用特殊的生產(chǎn)工藝來(lái)控制原料藥的粒徑，使其在普通片劑中快速溶出。
[0004] 從申請(qǐng)公布號(hào)為CN104023750A的中國(guó)專利可知，該專利采用磺丁基醚倍它環(huán)糊 精或羥丙基-P-環(huán)糊精進(jìn)行包合后制成水溶液，以將包合物做成注射液或凍干注射液。
[0005] 而使用凍干法將依匹哌唑制備成口服凍干制劑的技術(shù)目前還處于空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑及 其制備方法，以通過(guò)凍干法將依匹哌唑制備成口服凍干制劑，以為臨床患者提供藥物劑型 的多樣性選擇；以縮短藥物的崩解時(shí)間，使藥物快速溶出而被快速吸收；同時(shí)，使藥物無(wú)需 要水就可以在口腔內(nèi)崩解而實(shí)現(xiàn)胃前吸收。
[0007] 本發(fā)明是采用以下方式實(shí)現(xiàn)的： 一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑，包括以下組分：依匹哌唑〇. 25~4.Omg，增溶性藥 用輔料5~25mg，粘合劑l~10mg，凍干骨架支撐劑2~25mg，調(diào)味劑0? 001~0. 81mg。
[0008] 凍干口服制劑是指將主藥和輔料定量分裝在一定的模具中，凍干除去水分而制得 高孔隙率固體制劑。
[0009] 上述含有依匹哌唑的凍干口服制劑，不僅制劑的重量輕；水分含量少，有利于藥 物的穩(wěn)定性；而且其崩解速度快，從而使藥物可以快速地溶出而被快速吸收；同時(shí)，采用凍 干法生產(chǎn)的凍干制劑無(wú)需要水就可以在口腔內(nèi)崩解，從而使部分藥物可以通過(guò)口腔粘膜轉(zhuǎn) 遠(yuǎn)，實(shí)現(xiàn)胃前吸收。
[0010] 上述凍干口服制劑通過(guò)組分中的增溶性輔料增加了依匹哌唑在口腔內(nèi)的溶解度， 使依匹哌唑容易溶出及崩解，從而使該凍干口服制劑可以在幾秒內(nèi)完全崩解。
[0011] 因此，上述含有依匹哌唑的凍干口服制劑不僅為臨床患者提供藥物劑型的多樣性 選擇，而且可以快速崩解，崩解時(shí)間在幾秒內(nèi)，從而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸 收，提高了生物利用度；尤其，該凍干口服制劑無(wú)需用水就可以在患者口腔內(nèi)崩解，使部分 藥物可以通過(guò)黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收，從而實(shí)現(xiàn)了胃前吸收，提高了臨床患者的依從性。
[0012] 通過(guò)上述調(diào)味劑可以除去藥物的苦味或其他刺激性味道，從而增加了服用藥物的 口感。
[0013] 上述依匹哌唑的用量為0.25~4.Omg，優(yōu)選為2.Img;上述增溶性藥用輔料的用量 為5~25mg，優(yōu)選為15mg;上述粘合劑的用量為l~10mg，優(yōu)選為5. 5mg;上述凍干骨架支撐劑 的用量為2~25mg，優(yōu)選為13mg;上述調(diào)味劑的用量為0? 001~0. 81mg，優(yōu)選為0? 4mg。
[0014] 進(jìn)一步，所述增溶性輔料為P-環(huán)糊精類及其取代物中的至少一種，所述粘合劑 為明膠、水解明膠、黃原膠和多酚中的至少一種，所述凍干骨架支撐劑為D-甘露醇、木糖 醇、山梨醇、木糖醇和無(wú)水乳糖中的至少一種，所述調(diào)味劑為阿司帕坦、無(wú)水枸櫞酸、三氯蔗 糖、酒石酸和富馬酸中的至少一種。
[0015] 優(yōu)選地，上述調(diào)味劑同時(shí)選用阿司帕坦和無(wú)水枸櫞酸，其中，阿司帕坦為甜味調(diào)節(jié) 劑，無(wú)水枸櫞酸為酸味調(diào)節(jié)劑。
[0016] 進(jìn)一步，所述P_環(huán)糊精類及其取代物包括羥丙基-P_環(huán)糊精、磺丁基醚-P_環(huán) 糊精。
[0017] -種含有依匹哌唑的凍干口服制劑的制備方法，用于制備上述含有依匹哌唑的凍 干口服制劑，包括以下步驟： A. 處方量的增溶性輔料溶于適量純化水中，攪拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并繼續(xù) 攪拌至溶液澄清；再依次加入粘合劑、凍干骨架支撐劑和調(diào)味劑，并分別攪拌至澄清，得藥 液； B. 將步驟A中得到的穩(wěn)定混懸溶液分別包裝灌注于每個(gè)冷鋁箱模型中，并采用液氮 噴霧技術(shù)速凍成型后轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，使水分含量〈2%，得到凍干口服制 劑； C. 將步驟B中的所述凍干口服制劑采用鋁箱進(jìn)行快速熱封包裝。
[0018] 通過(guò)采用鋁箱熱封包裝可以有效地防止凍干口服制劑吸潮，而保證凍干口服制劑 能夠快速崩解，保持凍干口服制劑具有良好的崩解度。
[0019] 容易理解的，還可以采用其他防潮包裝技術(shù)袋體上述鋁箱熱封包裝，以防止凍干 口服制劑吸潮。
[0020] 進(jìn)一步，所述冷凍干燥包括第一階段、第二階段、第三階段以及第四階段； 所述第一階段的干燥溫度為_(kāi)20°C~_10°C，干燥時(shí)間為Ih;所述第二階段的干燥溫度 為-5°C~5°C，干燥時(shí)間為Ih;所述第三階段的干燥溫度為KTC~35°C，干燥時(shí)間為I. 5h;所 述第四階段的干燥溫度為45°C，干燥時(shí)間為0. 5h。
[0021 ] 在冷凍干燥中，為了更好地將凍干口服制劑中水份通過(guò)升華干燥除去，上述冷凍 干燥分為四個(gè)干燥階段，這樣，凍干口服制劑中的水份得到充分地升華干燥而使凍干口服 制劑的水份含量〈2%。
[0022] 口腔崩解片或凍干片的片重建議不得過(guò)500mg，因此為了可以進(jìn)一步減輕凍干口 服制劑的制劑重量，對(duì)上述凍干口服制劑進(jìn)行了以下優(yōu)化。
[0023] 一種含有依匹哌唑的凍干口服制劑，包括以下組分：依匹哌唑0.25~4.Omg，增溶 性輔料5~25mg，粘合劑l~10mg，調(diào)味劑0. 001~0. 81mg;所述增溶性輔料為P-環(huán)糊精類及 其取代物中的至少一種。
[0024]由于(6-環(huán)糊精類及其取代物不僅可以作為增溶性輔料，增加藥物的溶出及崩 解，而且其還可以作為凍干口服制劑的支撐劑，因此在上述配方的基礎(chǔ)上，為了減少輔料種 類在凍干制劑中的使用，使凍干口服制劑的重量更輕，可以無(wú)需添加其他凍干骨架支撐劑， 從而減輕了凍干口服制劑的制劑重量。
[0025] 上述依匹哌唑的用量為0.25~4.Omg，優(yōu)選為2.Img;上述增溶性輔料的用量為 5~25mg，優(yōu)選為15mg;上述粘合劑的用量為l~10mg，優(yōu)選為5. 5mg;上述調(diào)味劑的用量為 0? 001~0. 81mg，優(yōu)選為 0? 4mg。
[0026] 進(jìn)一步，所述P_環(huán)糊精類及其取代物包括羥丙基-P_環(huán)糊精、磺丁基醚-P_環(huán) 糊精，所述粘合劑為明膠、水解明膠、黃原膠和多酚中的至少一種，所述調(diào)味劑為阿司帕坦、 無(wú)水枸櫞酸、三氯蔗糖、酒石酸和富馬酸中的至少一種。
[0027] -種含有依匹哌唑的凍干口服制劑的制備方法，用于制備上述優(yōu)化后的凍干口服 制劑，包括以下步驟： A.將羥丙基-P_環(huán)糊精溶于適量純化水中，攪拌澄清后分批次加入依匹哌唑，并繼續(xù) 攪拌至溶液澄清；再依次加入明膠和調(diào)味劑并分別攪拌澄清，得藥液。
[0028] B.將步驟A中得到的所述藥液分別包裝灌注于每個(gè)冷鋁箱模型中，并采用液氮噴 霧技術(shù)速凍成型后轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，使水分含量〈2%，得到凍干口服制 劑； C.將步驟B中的所述凍干口服制劑采用鋁箱進(jìn)行快速熱封包裝。
[0029] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明通過(guò)將依匹哌唑原料藥制備成凍干口服制劑，從而填補(bǔ)了依匹哌唑在凍干制劑 技術(shù)領(lǐng)域的空白，不僅為臨床患者提供藥物劑型的多樣性選擇，而且含有依匹哌唑的凍干 口服制劑可以快速崩解，從而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度； 同時(shí)，該凍干口服制劑無(wú)需用水就可以在患者口腔內(nèi)崩解，使部分藥物可以通過(guò)黏膜轉(zhuǎn)運(yùn) 而吸收，從而實(shí)現(xiàn)了胃前吸收，避免了藥物對(duì)腸胃的刺激損傷，提高了臨床患者的依從性。 【具體實(shí)施方式】[0030] 實(shí)施例1 本實(shí)施例提供了三種含有依匹哌唑的凍干口服制劑，其處方及含量分別如下表1所 示： 表1

上述處方中，阿司帕坦和無(wú)水枸櫞酸也可以單獨(dú)作為調(diào)味劑，其用量為0. 〇〇l~〇.81mg。優(yōu)選地，選用阿司帕坦和無(wú)水枸櫞酸同時(shí)作為調(diào)味劑，用于調(diào)節(jié)藥物的甜味和酸味。上述 D-甘露醇作為支撐劑，用于動(dòng)凍干口服制劑的骨架支撐，羥