一種辛伐他汀干粉吸入劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種辛伐他汀干粉吸入劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 支氣管擴張、哮喘、慢性肺梗阻及囊性肺纖維化等肺部疾病的特點是在氣道產(chǎn)生 過量厚重的粘液，并伴有慢性的氣道炎癥，從而導致粘膜纖毛的清除能力受阻，引起氣管收 縮、炎癥加劇，繼而出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難等癥狀。目前治療此類疾病的藥物包括(6-腎上腺 素激動劑、類固醇和非類固醇類抗炎藥，這些藥物的作用機制在于支氣管擴張或減輕炎癥， 但已有的藥物仍未能滿足臨床需求。
[0003] 辛伐他汀是由美國默克公司開發(fā)的一種HMG-CoA還原酶抑制劑，于1988年首次上 市，在臨床上主要用于治療高甘油三酯和高膽固醇血癥。近期的研究表明，辛伐他汀對治療 肺部炎癥、凋亡及氣道重構(gòu)有效。TakahashiS等研究表明，辛伐他汀可以減少肺氣腫模型 肺組織中IFN-y、IFN-a以及MMP-12的表達，減少支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞和淋巴 細胞的數(shù)量以及IFN-a的濃度，進而抑制肺內(nèi)炎癥。MurphyDM等人發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以抑 制肺組織中中性粒細胞的聚集，降低氣道中性粒細胞趨化因子和重構(gòu)因子的產(chǎn)生，進而減 少氣道炎癥和重構(gòu)。此外有研究表明，辛伐他汀可以通過增加肺組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶 表達，降低誘導型一氧化氮合酶及半胱氨酸蛋白酶-3表達，減少慢性肺梗阻肺組織細胞凋 亡，在慢性肺梗阻中起到保護作用。Rezaie-MajdA等進行的臨床研究中，高膽固醇血癥患 者經(jīng)過6周的辛伐他汀治療，系統(tǒng)性炎癥因子水平下降。國內(nèi)陳植濤等研究辛伐他汀對慢 性肺梗阻穩(wěn)定期患者的干預作用，亦發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能改善慢性肺梗阻患者臨床癥狀。
[0004] 然而研究表明，口服辛伐他汀不能有效治療哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病。這是由 于辛伐他汀具有嚴重的"首過效應"，經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度 明顯高于其他非靶性組織，只有低于5% 口服劑量的辛伐他汀活性結(jié)構(gòu)在外圍中發(fā)現(xiàn)，口服 辛伐他汀難以在肺部達到治療濃度。他汀類藥物具有肝毒性和肌毒性等不良反應，因此，通 過增加辛伐他汀的治療劑量提高肺部濃度的方式也是不合理的。
[0005] 肺部吸入給藥是治療肺部疾病簡單有效的給藥途徑。與其它給藥途徑相比，肺部 給藥具有吸收表面積大，吸收部位血流豐富，能避免肝臟首過效應，酶活性低，上皮屏障較 薄及膜通透性高的優(yōu)點。LauraMarin等進行的體外研究表明，在肺部局部給辛伐他汀，能 有效地降低粘液產(chǎn)生，進而治療慢性肺梗阻、哮喘等肺部疾病。
[0006] 肺部吸入給藥劑型一般分為三種，即噴霧型、定量吸入氣霧劑和干粉吸入劑。噴 霧劑和定量吸入氣霧劑中藥物以液體存在，藥物穩(wěn)定性差，定量氣霧吸入劑還必須使用拋 射劑-氟利昂等氟氯烴類物質(zhì)，不僅會造成環(huán)境污染，而且在使用過程中會刺激咽部，造成 或加重咽部的濾泡增生。干粉吸入劑以病人的自主呼吸為動力，克服了噴霧劑和定量吸入 氣霧劑藥物釋放與病人吸入不協(xié)調(diào)的問題；藥物以干粉的狀態(tài)儲存，不易降解；由于不使 用拋射劑，避免了對環(huán)境污染和對給藥部位的刺激；藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準 確，無超劑量給藥危險。
[0007] 辛伐他汀通過肺部給藥系統(tǒng)給藥，能提高其在肺部的有效濃度，進而發(fā)揮更好的 療效作用。專利CN103126988A公開了一種辛伐他汀定量吸入氣霧劑及其制備方法，該吸入 氣霧劑由主藥、助溶劑、表面活性劑、拋射劑組成，其助溶劑是無水乙醇、聚乙二醇中的一種 或幾種，其拋射劑是四氟乙烷（HFA-134a)、七氟乙烷（HFA-68)中的一種或兩種的混合物， 該吸入氣霧劑可用于治療支氣管哮喘和慢性肺梗性肺病。盡管該吸入氣霧劑應用了新型拋 射劑HFA以代替氟利昂對臭氧層的破壞，但HFA與氟利昂同為溫室效應氣體，都具有溫室效 應潛能，HFA替代氟利昂不能徹底消除溫室效應，而且該吸入氣霧劑采用無水乙醇、聚乙二 醇等作為助溶劑，對黏膜具有刺激性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種辛伐他汀干粉吸入劑及其制備方法，本發(fā)明提供 的辛伐他汀干粉吸入劑通過肺部給藥系統(tǒng)給藥，可用于治療哮喘、慢性肺梗阻等肺部疾病， 能夠提高藥物的有效部位沉積量。
[0009]本發(fā)明提供了一種辛伐他汀干粉吸入劑，包括辛伐他汀脂質(zhì)體復合物和藥學上可 接受的輔料，所述辛伐他汀脂質(zhì)體復合物由環(huán)糊精包合的辛伐他汀和磷脂復合得到。
[0010] 將辛伐他汀首先用環(huán)糊精包合，然后與脂質(zhì)體復合后制成干粉吸入劑應用于肺部 給藥，不僅能有效地減少藥物對黏膜的刺激性和毒性，避免藥物被酶降解，同時更易使藥物 通過磷脂雙分子層而發(fā)揮療效，最重要的是，環(huán)糊精與脂質(zhì)體雙重包合，能夠提高辛伐他汀 干粉吸入劑通過肺部給藥系統(tǒng)給藥的有效部位沉積量。
[0011] 在本發(fā)明中，所述辛伐他汀脂質(zhì)體復合物，由環(huán)糊精包合的辛伐他汀和磷脂復合 得到。
[0012] 本發(fā)明提供的辛伐他汀脂質(zhì)體復合物由環(huán)糊精包合的辛伐他汀和磷脂復合得到， 為了提高藥效，所述辛伐他汀脂質(zhì)體復合物優(yōu)選由環(huán)糊精包合的辛伐他汀和磷脂經(jīng)噴霧干 燥得到。
[0013] 在本發(fā)明，所述環(huán)糊精包合的辛伐他汀可以通過本領域技術人員熟知的飽和水溶 液法、研磨法、冷凍干燥法或噴霧干燥法等方法制備，本發(fā)明對此并無特殊限制。其中，所述 環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精及其衍生物、P-環(huán)糊精及其衍生物和Y-環(huán)糊精及其衍生物中的 一種或多種，優(yōu)選為環(huán)糊精及其衍生物，更優(yōu)選為磺丁基醚-環(huán)糊精。所述辛伐他 汀與環(huán)糊精的質(zhì)量比優(yōu)選為1:2~4,更優(yōu)選為1:2. 1~3. 8。
[0014] 所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、二 棕櫚酰磷脂酰膽堿和二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺中的一種或多種，優(yōu)選為大豆磷脂。所述環(huán)糊 精包合的辛伐他汀以辛伐他汀計與磷脂的摩爾比優(yōu)選為1:1~5,更優(yōu)選為1:1~4。
[0015] 所述辛伐他汀脂質(zhì)體復合物為細粉狀，其D9。粒徑優(yōu)選為Iym~5ym，更優(yōu)選為 2u m~ 4u m。
[0016] 霧化給藥中，有效部位沉積量是評價藥物療效的重要指標，因此藥物細粉粒子是 影響藥效的一個重要因素。通常將藥物微粉化使其粒徑介于0. 5~7ym，大于此范圍的粒 子不能進入細支氣管內(nèi)，而更小的粒子易隨呼吸呼出。但是，粒子的粒徑范圍在0. 5~7ym 時會產(chǎn)生很高的表面自由能，藥物粉體極易聚集成團，流動性差，并且在吸入過程中難以解 吸，從而降低了藥物的療效。常規(guī)的制劑手段是在藥物中加入載體改善藥物粒子間的聚集 現(xiàn)象，同時通過加入一定量粒徑更小的載體細粉修飾載體表面粗糙程度，使得藥物吸入后 不會束縛在載體上，能夠在吸氣循環(huán)中釋放。本發(fā)明公開的辛伐他汀干法吸入劑，除了添加 小粒徑載體，還出人意料地發(fā)現(xiàn)，將辛伐他汀制備成環(huán)糊精包合物通過噴霧干燥制備成脂 質(zhì)體細粉后，細粉微粒圓整光滑，使得其不易被吸附于載體表面，更有利于改善粉體流動性 及藥物釋放能力，從而提高霧化給藥的有效部位沉積量。
[0017] 所述辛伐他汀干粉吸入劑還包括藥學上可接受的輔料，所述輔料包括但不限于抗 氧化劑和載體，優(yōu)選為抗氧化劑和載體。
[0018] 藥物的性質(zhì)、藥物細粉的粒子表現(xiàn)形態(tài)、載體的形態(tài)、表面電荷及粒徑、藥物與載 體加入比例和混合方法等均可以對干粉氣霧劑的性能產(chǎn)生影響，制劑中各個參數(shù)的相互作 用必須深入的研究以獲得一個高性能的干粉吸入劑產(chǎn)品。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，將辛伐 他汀通過噴霧干燥法制備辛伐他汀環(huán)糊精脂質(zhì)體細粉，制得的細粉呈球形或類球形，該細 粉與含不同粒徑的乳糖載體混合后，可獲得霧化效果好、沉積性能高的干粉吸入劑。在本發(fā) 明中，所述載體選自糖類、氨基酸、卵磷脂和磷脂酰膽堿中的一種或多種，優(yōu)選乳糖，所述乳 糖優(yōu)選包括90wt%~95wt% D9。粒徑為60ym~90ym的乳糖粗粉和5wt%~IOwt% D9。 粒徑為5ym~15ym的乳糖細粉