白皮杉醇的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及白皮杉醇的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 感染性疾病是臨床常見病和多發(fā)病，主要是由細(xì)菌、病毒或真菌等病原體入侵體 內(nèi)引起的炎性反應(yīng)，在我國是危害人們健康的主要疾病類型。WHO發(fā)表的危害人群健康最 嚴(yán)重的48種疾病中，感染性疾病約占40種，占病種總數(shù)的85%左右。其藥物預(yù)防和治療 以抗生素及抗病毒類西藥為首選，雖然有效，但存在抗病原譜窄、只對敏感菌和特定病毒有 效，對敏感菌和其他病毒無效、療效不穩(wěn)定（因敏感菌耐藥和病毒變異而降效或失效）、毒 副作用顯著等缺陷，還不能稱為理想藥物。
[0003] 白皮杉醇（3, 3'，4, 5'-四羥基反式二苯乙稀，英文名稱為Piceatannol)結(jié)構(gòu)如式 I所示：
[0004]
[0005] 白皮杉醇是一種在葡萄、大黃蘚、甘蔗等中發(fā)現(xiàn)的多酚類物質(zhì)。藥理學(xué)研究顯示： 白皮杉醇具有抗癌、抗細(xì)胞增殖、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗脂質(zhì)氧化、抗菌和抑制胃中H+-K+-ATP 酶等多種藥理活性。研究還發(fā)現(xiàn)白皮杉醇能較好抑制銅離子誘導(dǎo)的低密度脂蛋白（LDL)生 成。并且白皮杉醇對穩(wěn)定的自由基1，1_二苯基-2-間三硝基苯基偕腙肼（DPPH)具有較強(qiáng) 的清除能力。白皮杉醇對超氧陰離子的清除能力很強(qiáng)。此外，在大鼠的心肌缺血再灌注實(shí) 驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白皮杉醇在10ymol/L劑量下即可顯著降低心肌梗死面積、減少超氧陰離子的 產(chǎn)生和增強(qiáng)冠脈血流功能，因此，認(rèn)為白皮杉醇還是良好的抗氧化劑和心血管保護(hù)劑。
[0006] 但目前尚未見白皮杉醇對細(xì)菌或病毒感染具有抑制作用的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供白皮杉醇的新用途。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)表 明，白皮杉醇具有良好的抗細(xì)菌感染和抗病毒感染的作用，能夠用于制備治療和/或預(yù)防 病毒和/或細(xì)菌感染的藥物。
[0008] 本發(fā)明提供了白皮杉醇在制備抑制細(xì)菌和/或病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 白皮杉醇是一種多酚類化合物，本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)證明，白皮杉醇在體內(nèi)和體外皆 具有良好的抑菌作用和抗病毒作用。能夠作為抑制細(xì)菌和/或病毒感染的藥物使用。
[0010] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，細(xì)菌為呼吸道致病菌或消化道致病菌。
[0011] 在一些實(shí)施例中，細(xì)菌為葡萄球菌、溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌中任一種或兩者 以上的組合。
[0012] 在一些實(shí)施例中，葡萄球菌為金黃色葡萄球菌；溶血性鏈球菌為乙型溶血性鏈球 菌。
[0013] 葡萄球菌、溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌是常見的呼吸道致病菌和消化道致病菌。 其中：
[0014] 葡萄球菌是一類常見的球狀細(xì)菌，代表種有金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、檸檬 色葡萄球菌等。金黃色葡萄球菌是人類化膿感染中最常見的病原菌，可引起局部化膿感染， 也可引起肺炎、偽膜性腸炎、心包炎等，甚至敗血癥、膿毒癥等全身感染。
[0015] 溶血性鏈球菌又稱沙培林，分為甲型溶血性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌和丙型溶 血性鏈球菌。其中，乙型溶血性鏈球菌常引起扁桃體、咽部、中耳等感染。亦為腎盂腎炎、產(chǎn) 褥熱、猩紅熱的病原體。
[0016] 肺炎鏈球菌是引起肺炎等疾病的鏈球菌屬細(xì)菌。肺炎鏈球菌主要引起大葉性肺炎 以及氣管炎、中耳炎、腦膜炎、胸膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等疾病。
[0017] 本發(fā)明實(shí)驗(yàn)表明，白皮杉醇對乙型溶血性鏈球菌的最低抑菌濃度（MIC)為 1667mg/L，最低殺菌濃度（MBC)為2500mg/L;對肺炎鏈球菌的MIC為833mg/L，MBC為 1458mg/L;對金黃色葡萄球菌的MIC為52mg/L，MBC為261mg/L。
[0018] 實(shí)驗(yàn)表明，在80mg/kg的劑量下，白皮杉醇能夠使感染金黃色葡萄球菌的小鼠的 存活率維持在70 %，維持肺炎鏈球菌感染小鼠的存活率為55 %。該效果說明，白皮杉醇對 細(xì)菌感染小鼠的死亡具有顯著（P〈〇. 01)的保護(hù)作用，而該效果優(yōu)于同等劑量下白藜蘆醇 對感染小鼠的保護(hù)作用。
[0019] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，病毒為呼吸道病毒。
[0020] 在一些實(shí)施例中，呼吸道病毒為正粘病毒或副粘病毒。
[0021] 在一些實(shí)施例中，正粘病毒為甲型流感病毒；副粘病毒為呼吸道合胞病毒。
[0022] 呼吸道病毒是以呼吸道為侵入門戶，在呼吸道粘膜上皮細(xì)胞增殖的，能夠引起呼 吸道局部感染或呼吸道以外組織器官病變的病毒的總稱。正、副粘病毒的分別以其核酸是 否分節(jié)段為標(biāo)準(zhǔn)，分節(jié)段者為正粘病毒，不分節(jié)段者為副粘病毒。
[0023] 流感病毒是正粘病毒中的一個種，其中甲型流感病毒為常見流感病毒，對人類致 病性高，甲型流感病毒的亞型有：甲型H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和 H10N8。
[0024] 在一些實(shí)施例中，甲型流感病毒為HlNl亞型。
[0025] 呼吸道合胞病毒（RSV)屬副黏病毒科肺炎屬，RSV感染是導(dǎo)致嬰幼兒住院治療的 重要病原體。
[0026] 本發(fā)明實(shí)驗(yàn)表明，體外抗流感病毒實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，白皮杉醇具有抗甲型流感病 毒的作用，其IC5。濃度為0. 03mg/mL，選擇指數(shù)為8. 00 ;白皮杉醇具有抗RSV的作用，其IC5。 濃度為〇? 〇3mg/mL，選擇指數(shù)為8. 00。
[0027] 體內(nèi)抗流感病毒實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，白皮杉醇對RSV感染小鼠死亡有明顯的的保護(hù) 作用。白皮杉醇高、低劑量組小鼠存活率與模型組相比具有顯著性差異，且結(jié)果表明，白皮 杉醇低劑量組的效果與白藜蘆醇高劑量的效果相當(dāng)。并且，白皮杉醇高、低劑量組對RSV感 染小鼠體質(zhì)量、肺指數(shù)具有非常顯著（P〈〇. 01)的改善，作用優(yōu)于白藜蘆醇
[0028] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，白皮杉醇用于抑制細(xì)菌和/或病毒感染的劑量為50mg/人 /d~500mg/ 人 /d。
[0029] 在一些實(shí)施例中，白皮杉醇用于抑制細(xì)菌和/或病毒感染的劑量為80mg/kg/d。
[0030] 白皮杉醇在有效范圍內(nèi)對MDCK細(xì)胞和H印-2細(xì)胞的無明顯毒性，實(shí)驗(yàn)表明，白皮 杉醇對細(xì)胞的半數(shù)毒性濃度（TC50)為0. 25mg/mL，最大無毒濃度（TC。）為0. 06mg/mL。
[0031] 本發(fā)明實(shí)驗(yàn)表明，白皮杉醇能夠抑制細(xì)菌和/或病毒的感染。白皮杉醇所能夠抑 制的細(xì)菌為呼吸道或消化道的致病菌；病毒為呼吸道病毒。
[0032] 本發(fā)明還提供了白皮杉醇在制備防治呼吸道感染的藥物中的應(yīng)用。
[0033] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，呼吸道感染為流感、普通感冒、咽喉炎、支氣管炎或肺炎。
[0034] 在一些實(shí)施例中，流感為HlNl型流感。
[0035] 本發(fā)明還提供了一種防治呼吸道感染的藥物，包括白皮杉醇和藥學(xué)上可接受的輔 料。
[0036] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，防治呼吸道感染的藥物的劑型為口服制劑、注射劑或噴霧 劑。
[0037] 在一些實(shí)施例中，注射劑為注射液或注射粉針劑。
[0038] 在一些實(shí)施例中，口服制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、湯劑、膏劑、露劑、口服 液劑、滴丸劑、糖漿劑。
[0039] 本發(fā)明提供了白皮杉醇在制備抑制細(xì)菌和/或病毒感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明 通過體外抗菌實(shí)驗(yàn)，證明白皮杉醇對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌有抗 菌作用；體外抗流感病毒實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，白皮杉醇顯示出抗甲型流感病毒和RSV的作用。 經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，白皮杉醇對細(xì)菌感染小鼠的死亡具有顯著（P〈〇. 01)的保護(hù)作用，而該效 果優(yōu)于同等劑量下白藜蘆醇對感染小鼠的保護(hù)作用。并且，白皮杉醇對RSV感染小鼠死亡 有明顯的的保護(hù)作用，且白皮杉醇低劑量組的效果與白藜蘆醇高劑量的效果相當(dāng)。另外，細(xì) 胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，白皮杉醇的TC50濃度為0. 25mg/mL，TCO濃度為0. 06mg/mL，證明其 在有效范圍內(nèi)未見細(xì)胞毒性。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 本發(fā)明提供了白皮杉醇的新用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn) 工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而 易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描 述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或 適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0041] 本發(fā)明采用的儀器皆為普通市售品，皆可于市場購得。
[0042] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[0043] 實(shí)施例1白皮杉醇體外抑菌試驗(yàn)
[0044] 1 ?實(shí)驗(yàn)材料
[0045] I. 1實(shí)驗(yàn)藥物
[0046] 受試藥物白皮杉醇，由昆明制藥集團(tuán)股份有限公司提供，為白色粉末，將受試藥物 濃度的上限設(shè)定為l〇〇〇〇mg/L，在DMSO助溶條件下用無菌的MH肉湯或含5 %兔血清的MH 肉湯對倍稀釋備用。
[0047] 1. 2對照藥物
[0048] 氨芐西林膠囊：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司產(chǎn)品，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn) 字H44024353 ;產(chǎn)品批號：31000302 ;生產(chǎn)日期：2013. 10. 23 ;有效期至：2016. 09 ;規(guī)格： 0? 25g/粒（按C16H19N3O4)。將氨芐西林濃度的上限設(shè)定為128mg/L，用無菌MH肉湯或含5% 兔牛血清的MH肉湯對彳首稀釋備用。
[0049] 1. 3主要培養(yǎng)基
[0050] MH肉湯培養(yǎng)基和含5%兔血清的MH肉湯培養(yǎng)基，經(jīng)無菌檢驗(yàn)合格后冷藏備用。
[0051] 1.4細(xì)菌菌株與培養(yǎng)
[0052] 金黃色葡萄球菌：菌種由華西基礎(chǔ)醫(yī)