一種治療卵巢早衰的藥物組合物及其應(yīng)用
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種治療卵巢早衰的藥物組合物及其應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種治療卵巢早衰的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)卵巢早衰逐漸成為婦科門(mén)診的常見(jiàn)病、多發(fā)病，并受到社會(huì)各界的廣泛重 視。卵巢早衰的病因病機(jī)復(fù)雜，治療難度極大。目前臨床治療中成藥多為滋腎補(bǔ)陰，調(diào)經(jīng) 藥，如左歸丸、定坤丸等，沒(méi)有以卵巢早衰為適應(yīng)癥的藥物；西藥治療以雌孕激素藥為主，療 效確切，但副作用大，容易引起子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種療效確切、使用安全的治療卵巢早衰的藥物組合物， 克服了西藥雌孕激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)與依賴(lài)性，能夠明顯的調(diào)動(dòng)整體功能，提高卵巢 對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能，恢復(fù)性腺軸功能，改善性激素紊亂狀 態(tài)，直接激發(fā)卵巢及其他受損組織修復(fù)。
[0004] 本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 本發(fā)明藥物組合物的原料藥包括女貞子、北沙參、熟地黃、丹參、茜草；
[0006] 本發(fā)明藥物組合物的原料藥還包括梅花、菟絲子、金銀花、月季花；
[0007] 本發(fā)明藥物組合物的原料藥進(jìn)一步還包括甘草。
[0008] 本發(fā)明藥物組合物的原料藥配比為：
[0009]
[0010] 本發(fā)明藥物組合物的原料藥配比優(yōu)選為：
[0011]

[0018] 本發(fā)明藥物組合物具有滋陰補(bǔ)腎，涼血活血，解郁調(diào)經(jīng)之功效，臨床用于腎陰虧 損，瘀熱內(nèi)阻證的治療，癥見(jiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)量少，性欲下降，陰道干澀或見(jiàn)潮熱、多汗、煩躁失 目民、腰膝酸軟；卵巢早衰見(jiàn)上述證候者。
[0019] 本發(fā)明根據(jù)其功能主治，從藥物致卵巢早衰模型、自身免疫性卵巢早衰模型、補(bǔ)腎 試驗(yàn)等方面，進(jìn)行了主要藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物具有以下作用：
[0020] 一、對(duì)卵巢早衰的治療作用
[0021] 1、對(duì)雷公藤多苷致大鼠卵巢早衰模型的影響
[0022] 實(shí)驗(yàn)采用雷公藤多苷灌胃后造成的大鼠卵巢早衰模型，造模后模型組動(dòng)物性激素 出現(xiàn)紊亂，血清中FSH、LH水平較正常對(duì)照組顯著增加，E 2A平較正常對(duì)照組明顯降低；灌 胃給藥后，本發(fā)明藥物組合物高、中劑量可顯著降低血清中FSH水平、顯著升高E 2水平，高 劑量可顯著降低LH水平，調(diào)節(jié)紊亂的性激素，使其趨向于正常水平。
[0023] 病理組織學(xué)檢查顯示，模型組卵泡表現(xiàn)為各期卵泡數(shù)量與正常對(duì)照組相比明顯減 少，包括原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡，黃體數(shù)量減少，部分被增生纖維及增生纖維細(xì)胞所 代替。增生纖維間質(zhì)血管內(nèi)有充血、瘀血現(xiàn)象,并有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主。部分 卵泡囊性變，顆粒層細(xì)胞大小不一，排列紊亂，排列不規(guī)則，細(xì)胞大小不均勻。陽(yáng)性藥組和給 藥三個(gè)不同劑量組動(dòng)物各級(jí)卵泡數(shù)量有不同程度增多，卵泡生長(zhǎng)活躍，成熟卵泡增生多，顆 粒層細(xì)胞層次多，卵泡液含量增多，黃體數(shù)量增多，發(fā)育良好。卵巢間質(zhì)炎癥、纖維增生、充 血瘀血較模型組減輕。
[0024]2、對(duì)自身免疫性小鼠卵巢早衰模型的影響
[0025] 實(shí)驗(yàn)采用小鼠透明帶3(ZP3)和弗氏完全佐劑（CFA)組成的免疫劑皮下注射造成 的小鼠自身免疫性卵巢早衰模型，造模后模型組動(dòng)物性激素出現(xiàn)紊亂，血清中FSH、LH水平 較正常對(duì)照組顯著增加，E 2A平較正常對(duì)照組明顯降低；灌胃給藥后，本發(fā)明藥物組合物 高、中劑量可顯著降低血清中FSH水平、LH水平，并顯著升高E 2水平，調(diào)節(jié)紊亂的性激素，使 其趨向于正常水平。
[0026] 病理組織學(xué)檢查顯示，正常對(duì)照組小鼠卵巢內(nèi)的原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡等 各級(jí)卵泡數(shù)目多見(jiàn)。模型組小鼠卵巢內(nèi)原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡，黃體數(shù)量減少，卵泡 細(xì)胞有退行性變，血管內(nèi)有瘀血，個(gè)別卵巢間質(zhì)內(nèi)有小片狀炎癥滲出。給藥三個(gè)不同劑量組 和陽(yáng)性藥組小鼠卵巢內(nèi)原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡、黃體數(shù)量與模型組相比，有不同程 度增多。
[0027] 二、補(bǔ)腎作用
[0028] 對(duì)氫化可的松致小鼠腎虛的影響
[0029] 采用大劑量氫化可的松注射液肌注造成小鼠腎陰虛模型，試驗(yàn)表明模型組小鼠體 重、自主活動(dòng)、耐寒、耐疲勞能力較正常對(duì)照組明顯下降，本發(fā)明藥物組合物高、中劑量可明 顯抑制小鼠體重下降，三個(gè)劑量組均可增加小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，延長(zhǎng)低溫游泳存活時(shí)間，表 明本發(fā)明藥物組合物具有補(bǔ)腎作用。
[0030] 本發(fā)明藥物組合物以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，從整體出發(fā)，采用中醫(yī)藥治療，通過(guò)多系 統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，能明顯的調(diào)動(dòng)整體功能，提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，進(jìn) 而恢復(fù)和改善卵巢功能，比單純應(yīng)用西藥針對(duì)雌激素水平降低的干預(yù)措施有著明顯優(yōu)勢(shì)， 并且能夠避免性激素帶來(lái)的不良反應(yīng)與依賴(lài)性，恢復(fù)性腺軸功能，改善性激素紊亂狀態(tài)，直 接激發(fā)卵巢及其他受損組織修復(fù)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下述實(shí)施例用于進(jìn)一步證明但不限于本發(fā)明。
[0032] 實(shí)施例1 :散劑
[0033] 女貞子516g北沙參207g熟地黃129g丹參 387g茜草387g
[0034] 梅花 52g 菟絲子129g金銀花465g月季花258g甘草52g
[0035] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成散劑。
[0036] 實(shí)施例2: 口服液
[0037] 女貞子207g北沙參516g熱地黃387g丹參 129g茜草129g
[0038] 梅花 310g菟絲子361g金銀花207g月季花26g 甘草310g
[0039] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成口服液。
[0040] 實(shí)施例3 :丸劑
[0041] 女貞子646g北沙參129g熟地黃 52g丹參 387g茜草387g
[0042] 梅花 26g 菟絲子52g 金銀花 594g月季花284g甘草26g
[0043] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成丸劑。
[0044] 實(shí)施例4 :膠囊
[0045] 女貞子129g北沙參646g熟地黃465g丹參 52g茜草52g
[0046] 梅花 310g菟絲子465g金銀花129g月季花26g甘草310g
[0047] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成膠囊。
[0048] 實(shí)施例5 :片劑
[0049] 女貞子465g北沙參284g熱地黃258g丹參 310g茜草310g
[0050] 梅花 103g菟絲子181g金銀花387g月季花155g甘草129g
[0051] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成片劑。
[0052] 實(shí)施例6 :顆粒
[0053] 女貞子336g北沙參336g熟地黃284g丹參 284g茜草284g
[0054] 梅花 155g菟絲子284g金銀花336g月季花129g甘草155g
[0055] 取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成顆粒。
[0056] 實(shí)施例7 :本發(fā)明藥物組合物藥效實(shí)驗(yàn)研究
[0057] 【試驗(yàn)材料】
[0058] 受試藥物按實(shí)施例6制備本發(fā)明藥物組合物，Ig膏粉相當(dāng)于生藥4. 54g，由亞寶 藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供，批號(hào)=120201。
[0059] 劑量設(shè)計(jì)人臨床用量為93g生藥，成人體重按60公斤計(jì)算為I. 55g生藥/kg，按 動(dòng)物與人公斤等效劑量折算，小鼠用34. 10、17. 05、8. 53g生藥/kg和大鼠用16. 74、8. 37、 4. 19g生藥/kg三個(gè)劑量,中劑量相當(dāng)于臨床等效劑量。
[0060] 陽(yáng)性對(duì)照藥
[0061] 結(jié)合雌激素片，新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：20110902,規(guī)格： 每片含結(jié)合雌激素0. 625mg。成人臨床用量為0. 625mg，大鼠用0. 06mg/kg，相當(dāng)于臨床等效 劑量。
[0062]戊酸雌二醇片，生產(chǎn)企業(yè)：法國(guó)DELPHARM Lille S. A. S.，分包裝企業(yè)：拜耳醫(yī)藥 保健有限公司廣州分公司，批號(hào)：〇34E，生產(chǎn)日期：2011-07-04,規(guī)格：lmg。成人臨床用量為 lmg，小鼠用0? 18mg/kg，相當(dāng)于臨床等效劑量。
[0063] 左歸丸，北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)，成人臨床用量為18g，大 鼠用3. 24mg/kg，相當(dāng)于臨床等效劑量的兩倍。
[0064] 給藥量和給藥途徑灌胃給藥，灌胃容積小鼠為20ml/kg和大鼠為10ml/kg。
[0065] 動(dòng)物來(lái)源CD(SD) IGS大鼠、BALB/C小鼠和CD-I (ICR)小鼠，均由北京維通利華實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，合格證號(hào)分別為SCXK (京）2012-0001。
[0066] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證許可證號(hào)：SYXK(京）2008-0023,屏障環(huán)境。適用范圍：小鼠、 大鼠、豚鼠、兔，有效期為2008年11月17日至2013年11月17日。
[0067] 試劑雷公藤多苷片，黃石飛云制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)：20120101 ;
[0068] 造模劑：根據(jù)小鼠透明帶3 (ZP3)的第330~342個(gè)氨基酸序列（NSSSSQFQIHGPR)， 合成透明帶多肽，由北京中科亞光生物科技有限公司合成，其分析純度為97. 72%，批號(hào)： C13136002。
[0069] 氫化可的松注射液，山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：201110085,規(guī)格： 5ml :25mg〇
[0070] 儀器 RT-6000酶標(biāo)分析儀，深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司出品；電子天平， METTLER TOLEDO PL203型，梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司產(chǎn)品；ZH-LU0/D小鼠自 主活動(dòng)儀，安徽淮北正華生物儀器有限公司生產(chǎn)。
[0071] 【試驗(yàn)方法和結(jié)果】
[0072] 1、對(duì)雷公藤多苷致卵巢早衰大鼠模型的影響
[0073] 試驗(yàn)方法
[0074] 選取健康SD大鼠