內服組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種內服組合物。
【背景技術】
[0002] 由于內服組合物經口攝取，因此希望攝取時沒有苦味和澀味等不愉快的味道。
[0003] 作為抑制苦味等不愉快的味道的方法，以往已知有在內服組合物中配入蔗糖等甜 味劑來掩蓋苦味等的方法。但是，該方法中，有時內服組合物變得過甜，服用感反而變差，而 且抑制苦味的效果也不充分。
[0004] 作為抑制內服組合物的苦味的技術，專利文獻1中報告了一種利用5' _腺苷酸 (AMP)等苦味抑制成分的技術。該技術中，即使是含有如氯化鉀這樣的呈現強的苦味的成分 的情況，也確認到能抑制內服組合物的苦味。 現有技術文獻 專利文獻
[0005] 專利文獻1 :日本專利特表2008-543332號公報

【發(fā)明內容】

[發(fā)明要解決的課題]
[0006] 本發(fā)明人發(fā)現甲硫腺苷發(fā)揮優(yōu)異的睡眠促進效果。
[0007] 但是甲硫腺苷有苦味，經口攝取有效量時，有時伴有困難。本發(fā)明人發(fā)現即使利用 可抑制氯化鉀的強的苦味的上述專利文獻1所記載的技術，也難以抑制起因于甲硫腺苷的 苦味。
[0008] 本發(fā)明的課題是提供一種含有甲硫腺苷的、苦味得到減輕的內服組合物。
[用于解決課題的技術方案]
[0009] 本發(fā)明提供下述的〔1〕~〔5〕。 〔1〕一種內服組合物，其含有（A)成分：甲硫腺苷或其鹽和（B)成分：S-腺苷甲硫氨酸 或其鹽， 以甲硫腺苷計的（A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸計的（B)成分的質量比為0. 05~1000， (A)成分的含量以甲硫腺苷計為0. 1質量％以上。 〔2〕如〔1〕所述的內服組合物，其中，以甲硫腺苷計的（A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸計 的⑶成分的質量比為1~1000。 〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的內服組合物，其中，（A)成分的攝取量以甲硫腺苷計為0.0 lmg/ 天~1000 mg/天。 〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一項所述的內服組合物，其用于促進睡眠。 〔5〕一種抑制甲硫腺苷或其鹽的苦味的方法，將（A)成分：甲硫腺苷或其鹽和（B)成分： S-腺苷甲硫氨酸或其鹽混合，使以甲硫腺苷計的（A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸計的（B)成 分的質量比成為〇. 05~1000。
[發(fā)明的效果]
[0010] 根據本發(fā)明，可提供含有甲硫腺苷的、苦味被減輕的內服組合物。
【附圖說明】
[0011] 圖1是表示快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠的一般模式的睡眠過程圖。
【具體實施方式】
[0012] 以下結合優(yōu)選的實施方式詳細說明本發(fā)明。
[0013] [內服組合物] 本發(fā)明的內服組合物的特征在于，其含有（A)成分：甲硫腺苷或其鹽和（B)成分：S-腺 苷甲硫氨酸或其鹽，（A)成分AB)成分的質量比為0. 05~1000,（A)成分的含量為0. 1質 量％以上。
[0014] 如果內服組合物中的（A)成分的含量在0. 1質量％以上，則經口攝取時的苦味有 變顯著的傾向。具體如后面所述，但本發(fā)明人發(fā)現，即使在（A)成分的含量在0. 1質量％以 上的情況下，通過以特定比率組合使用（A)成分和（B)成分，也可抑制經口攝取時的苦味。
[0015]〈⑷成分〉 本發(fā)明的內服組合物中含有的（A)成分為甲硫腺苷或其鹽。
[0016] 本發(fā)明中，甲硫腺苷表示5 ' -脫氧-5 ' -甲硫腺苷。5 ' -脫氧-5 ' -甲硫腺苷可為 反式（anti)或順式（syn)的任一形態(tài)。
[0017] 作為甲硫腺苷的鹽，只要是藥理學上能允許的鹽就沒有特別限制，可根據劑型等 選擇。作為優(yōu)選的甲硫腺苷的鹽，例如可列舉酸加成鹽。作為酸加成鹽，可以為無機酸加成 鹽和有機酸加成鹽的任一種，例如可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、蟻酸鹽、 草酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、1，4-丁烷二磺酸鹽、1，5-戊烷磺酸鹽和對甲苯 磺酸鹽。
[0018] 本發(fā)明人發(fā)現該甲硫腺苷或其鹽發(fā)揮優(yōu)異的睡眠促進效果。
[0019] 睡眠根據腦波模式分為快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠兩種?？焖傺蹌铀呤侵?雖然全身處于無力狀態(tài)，但一部分大腦還活躍地活動、伴有急速眼球運動的睡眠狀態(tài)。非快 速眼動睡眠是指大腦基本上不活動、不伴有急速眼球運動的睡眠狀態(tài)。一般而言，人在一個 晚上將快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠約周期性地重復4~5次（圖1)。非快速眼動睡眠 可通過多導睡眠圖分析（腦波、眼電圖、肌電圖）進行判定。作為腦波，可以通過a波（人 為8-13Hz)的減少和S波（人為0.5-4. 5Hz)的增加判定非快速眼動睡眠。測定的腦波也 可使用SleepSign等自動分析軟件來判定。
[0020] 非快速眼動睡眠根據睡眠的深度從睡眠由淺至深的順序，分為I層、II層、III層 和IV層4個階段。睡眠的深度，從I層至IV層中，將處于III層和IV層的睡眠特別稱為 "深睡眠"。
[0021] 從就寢開始至非快速眼動睡眠出現為止的時間（入睡潛期）長、或非快速眼動睡 眠的時間短、或無法獲得深的非快速眼動睡眠或者發(fā)生中途醒來的情形等時，人就會有感 到睡眠不滿意的傾向。
[0022] 甲硫腺苷或其鹽在自然睡眠中發(fā)揮促進非快速眼動睡眠、特別是深睡眠的效果。
[0023] 此處的"自然睡眠"是指不產生翻正反射喪失的睡眠。"翻正反射"是指使頭部相 對于重力方向恢復為正常位置的反射運動，也稱為復位反射。
[0024] 小鼠或大鼠的翻正反射喪失，例如可根據處于仰臥位（日語：仰臥位）或背臥位 (日語：背位）的小鼠或大鼠在30秒以內沒有恢復至腹位的狀態(tài)進行確認。將處于睡眠狀 態(tài)的小鼠或大鼠置于仰臥位或背位時，立即從睡眠醒來或者迅速恢復至腹位的情形，其睡 眠為沒有喪失翻正反射的睡眠。人的情況中沒有相當于動物中定義的"翻正反射"的用語。 但是，拍打肩膀時立即睜眼等能容易醒來的睡眠相當于人的"沒有喪失翻正反射"的狀態(tài)， 可定義為自然睡眠。
[0025] 對于自然睡眠，麻醉引起翻正反射喪失。已知小鼠或大鼠的翻正反射喪失可作為 麻醉效果的評價指標。使用苯巴比妥等麻醉藥或其他藥劑產生的麻醉效果可通過上述翻正 反射喪失的動物數的增加進行評價。此外，關于由麻醉或作為以往的藥品的安眠藥引起的 睡眠時的腦波、不使用麻醉或以往的安眠藥的睡眠時的腦波，如果進行使用傅立葉變換分 析的頻率分布分析，可觀察到雖然由麻醉或以往的安眠藥進行的催眠與不使用這些的睡眠 中S波（〇. 5~4. 5Hz)的腦波都增加，但是由麻醉或以往的安眠藥進行的催眠中在15~ 20Hz處出現在不使用麻醉或以往的安眠藥的睡眠時見不到的頻帶的腦波的增加?，F在雖然 還不清楚在不使用麻醉或以往的安眠藥的睡眠時見不到的頻帶的腦波源于什么，但推測與 使用麻醉或以往的安眠藥導致的不易醒來等有關。
[0026] "促進非快速眼動酬民"是指與對比的狀態(tài)（例如，攝取本發(fā)明的內服組合物前的 狀態(tài)）相比，可觀察到1)觀察到更長時間的非快速眼動睡眠的狀態(tài)、2)非快速眼動睡眠的 深度更深、或者3)更順利地進入非快速眼動睡眠中的任一個效果。
[0027] 在優(yōu)選的實施方式中，甲硫腺苷或其鹽在自然睡眠中發(fā)揮促進深睡眠的效果。
[0028] "深睡眠"在人的情形下是指睡眠的深度在一定以上的睡眠，是指處于將非快速眼 動睡眠分類為I~IV層4個階段時的III層以上的深度的睡眠狀態(tài)。在III層和IV層睡 眠中，表示S波（〇. 5~4. 5Hz)相對于整個腦波（0. 5~20Hz)的占有率在一定以上，已知 占有率越高，S功率值越高。因此，深睡眠也可被定義為S功率值高的睡眠。S功率值例 如可使用多導睡眠儀檢測裝置等進行測定，將睡眠的深度與時間的乘積即"深睡眠的大小" 被定義為在S功率值乘以時間得到的值。 由于小鼠或豚鼠等的睡眠中沒有對應于人的III層和IV層睡眠的一般性的判