一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應(yīng)用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國(guó)葛蘭素 (glaxo)公司開發(fā)。1976年由英國(guó)普賴斯（price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)闡 明其藥理，1980年貝斯塔（berstad)報(bào)告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百 個(gè)國(guó)家應(yīng)用。我國(guó)于1985年由上海第六制藥廠生產(chǎn)。
[0003] 雷尼替丁為一選擇性的H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物刺 激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對(duì)胃泌素及性激素的分泌無(wú)影響。作用比 西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)，副作用小而且 安全。單次口服80mg后30-90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續(xù)12小時(shí)。
[0004] 雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸劑的影響?？诜锢枚燃s為50%，tl/2約為 2-2. 7小時(shí)，較西咪替丁稍長(zhǎng)?？诜?2小時(shí)內(nèi)能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌減少30%。 靜注lmg/kg，瞬時(shí)血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml以上可達(dá)4小時(shí)；以每小時(shí)0. 5ng/ kg速度靜滴后30-60分鐘血濃度達(dá)峰值，峰濃度與劑量間呈正相關(guān)。大部分以原形從腎排 泄，腎清除率為每分7. 2ml/kg。
[0005] 鹽酸雷尼替丁極易潮解，吸濕后導(dǎo)致不穩(wěn)定，顏色變深，含量下降，藥效下降。已上 市的鹽酸雷尼替丁的藥物制劑有膠囊、普通片劑、注射劑、泡騰顆粒、咀嚼片、泡騰片、口服 液、糖漿劑等等，其中鹽酸雷尼替丁固體制劑輔料種類及數(shù)量較多，一般要用到填充劑、潤(rùn) 滑劑、崩解劑、黏合劑等等，而且至少要用4種輔料。越來越多的研究表明輔料本身的毒副 作用、輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質(zhì)等等都會(huì)對(duì)藥品的安全性產(chǎn)生影響，因此，選 擇合適的輔料和工藝，減少鹽酸雷尼替丁制劑的輔料種類和用量，提高鹽酸雷尼替丁制劑 的生物利用度和穩(wěn)定性，對(duì)于保證臨床用藥的安全性有積極意義。
[0006] 本發(fā)明研制出一種鹽酸雷尼替丁新晶型化合物，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性 好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針 劑組分簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物。
[0008] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，所述的組合物的組成 為：鹽酸雷尼替丁 1重量份，磷酸二氫鈉〇. 03-0. 07重量份；所述的鹽酸雷尼替丁為晶體， 使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸雷尼替丁1重量份， 磷酸二氫鈉0. 04-0. 06重量份。
[0010] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸雷尼替丁 1重量份， 磷酸二氫鈉〇. 05重量份。
[0011] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 本發(fā)明組合物中的鹽酸雷尼替丁晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸雷尼替丁固體溶解于35°C體積為鹽酸雷尼替丁重量的8倍丙醇溶液中；先加 入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的13倍的1，6-己二醇、乙酸乙酯的混合溶劑，1，6-己二 醇、乙酸乙酯的體積比為3. 5:1. 5,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶1. 5小時(shí)；然后再加入 體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的6倍的甲基丙酮，養(yǎng)晶2小時(shí)后，以8°C/小時(shí)的速度降溫 至_l〇°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶4小時(shí)；過濾，減壓干燥得到鹽酸 雷尼替丁晶體化合物。
[0013] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0014] 本發(fā)明通過對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸雷尼替 丁新晶型，該鹽酸雷尼替丁晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的 特有性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸 濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定 性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1:鹽酸雷尼替丁晶體的制備 將鹽酸雷尼替丁固體溶解于35°c體積為鹽酸雷尼替丁重量的8倍丙醇溶液中；先加 入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的13倍的1，6-己二醇、乙酸乙酯的混合溶劑，1，6-己二 醇、乙酸乙酯的體積比為3. 5:1. 5,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶1. 5小時(shí)；然后再加入 體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的6倍的甲基丙酮，養(yǎng)晶2小時(shí)后，以8°C/小時(shí)的速度降溫 至_l〇°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶4小時(shí)；過濾，減壓干燥得到鹽酸 雷尼替丁晶體化合物。
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