一種鹽酸西那卡塞固體分散體片劑及其制備工藝的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸西那卡塞固體分散體片劑及其制備工藝，屬于藥物制劑的制 備技術領域。
【背景技術】
[0002] 鹽酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride)是第二代擬|丐劑中第一個獲FDA批 準上市的藥物，2004年3月FDA批準Amgen公司生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞片上市，商品名為 Sensipar，規(guī)格為30mg、60mg和90mg(以西那卡塞計）；2004年10月，歐盟批準Amgen公 司的該產(chǎn)品上市，商品名為Mimpara，規(guī)格為30mg、60mg、90mg(以西那卡塞計）；2008年1 月，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞片在日本上市，商品名為REGPARA，規(guī)格為 25mg和75mg(以西那卡塞計）。國內(nèi)目前尚無同產(chǎn)品上市銷售。鹽酸西那卡塞作為擬鈣劑， 研究發(fā)現(xiàn)它能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低PTH的分泌。它調(diào)節(jié)甲狀旁腺鈣受體的 行為，通過增強受體對血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷復合物 的水平。鹽酸西那卡塞在臨床應用中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性。原研藥物的III期臨床 顯示，鹽酸西那卡塞可顯著降低患者的PTH水平，PTH達標率顯著優(yōu)于安慰劑；且鹽酸西那 卡塞對程度較輕的HPT受試者效果更好。性別、種族、年齡、透析病程、基線生化參數(shù)、糖尿 病和服用維生素D均不影響鹽酸西那卡塞降低PTH的作用。此外，鹽酸西那卡塞還可以更 有效的降低鈣、磷以及鈣磷陳積的水平，改善骨代謝和骨密度，從而提高透析患者的生存質(zhì) 量。鹽酸西那卡塞親脂性較強，有很好的黏膜透過性，在水中的溶解度隨pH值發(fā)生變化，在 水性介質(zhì)中溶解度低，藥物的溶出是吸收的限速過程。對于此類藥物，有效地提高體外溶出 度是保證藥物吸收、提高生物利用度的關鍵。制備固體分散體可以顯著地提高藥物的溶出 速度，本發(fā)明采用固體分散體技術和粉末直接壓片法制備鹽酸西那卡塞固體分散體片，工 藝簡單，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0003] 臨床試驗中該藥最常見的不良事件為惡心和嘔吐。其他發(fā)生率大于5%的不良事 件還包括腹瀉、肌痛、高血壓、無力、食欲減退、非心臟性胸痛和通路感染等。
[0004] 中國發(fā)明專利（CN200680017939. 2)中公開了有關西那卡塞晶型I的制備方法， 中國發(fā)明專利（CN200780029645. 6)中公開了有關西那卡塞多晶型的制備方法，中國發(fā)明 專利（CN200880113660. 3)中公開了有關西那卡塞合成工藝的改進方法.中國發(fā)明專利 (CN201110128239. 3)中公開了一種鹽酸西那卡塞片劑或膠囊制備工藝，目前沒有公開鹽 酸西那卡塞固體分散體片劑制備工藝的專利。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸西那卡塞固體分散體片劑制備工藝，解決了鹽酸西 那卡塞片溶出度及制備工藝問題.
[0006] 本發(fā)明中采用如下技術方案：
[0007] 1.以鹽酸西那卡塞作為主藥，以聚維酮為載體材料，溶劑法制備固體分散體。其 中，鹽酸西那卡塞與聚維酮的重量比為：1 :1-1 :3。
[0008] 2.以甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂為輔料， 與固體分散體進行混合；
[0009] 3.固體分散體與輔料粉末混合均勻后，用粉末直接壓片法制備固體分散體片劑。
[0010] 4.三個劑量規(guī)格一個配方混合，按照比例壓片。
[0011] 本發(fā)明中制備的固體分散體能提高鹽酸西那卡塞溶出度。
[0012] 本發(fā)明的固體分散體可以制備成臨床上接受的片劑，膠囊，顆粒劑等。
[0013] 以片劑為例：
[0014] 鹽酸西那卡塞 11.54-15.0%
[0015]聚維酮 15.0-34.62%
[0016]甘露醇 19. 23-25. 0 %
[0017] 微晶纖維素 26.92-35.0%
[0018] 羥丙甲纖維素3. 08-4. 0 %
[0019] 交聯(lián)羧甲基纖維素納3.85-5.0%
[0020] 硬脂酸鎂 0? 77-1. 0%。
[0021] 本發(fā)明提供一種鹽酸西那卡塞固體分散體片劑的制備方法，該方法通過溶劑法制 備固體分散體，再通過粉末直接壓片工藝制備固體分散體片劑。
[0022] 上述方法為：
[0023] 1)將鹽酸西那卡塞和聚維酮分別過100目篩；
[0024] 2)將鹽酸西那卡塞和聚維酮一同超聲溶解于適量無水乙醇中，置40~50°C旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上減壓回收乙醇，于40~50°C真空干燥箱中干燥18~24h后置干燥器中平衡18~ 24h，粉碎過80目篩，得鹽酸西那卡塞-聚維酮固體分散體。
[0025] 3)將甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂分別過 80目篩；
[0026]4)將2)，3)加入混合機中混合20分鐘；
[0027] 5)將4)混合均勻后經(jīng)粉末直接壓片法制成固體分散體片劑。
[0028]本發(fā)明所制備的片劑溶出速度快，5-10分鐘40-80%，15-20分鐘80-90%，30-45 分鐘 90-100%。
【具體實施方式】[0029] 實施例1.
[0030] 鹽酸西那卡塞30mg，60mg，90mg速釋片制備
[0031]
[0032] 1)將鹽酸西那卡塞和聚維酮分別過
100目篩；
[0033] 2)將鹽酸西那卡塞和聚維酮一同超聲溶解于適量無水乙醇中，置40~50°C旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上減壓回收乙醇，于40~50°C真空干燥箱中干燥18~24h后置干燥器中平衡18~ 24h，粉碎過80目篩，得鹽酸西那卡塞-聚維酮固體分散體。
[0034] 3)將甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂分別過 80目篩；
[0035] 4)將2)，3)加入混合機中混合20分鐘；
[0036] 5)將4)混合均勻后經(jīng)粉末直接壓片法制成固體分散體片劑。
[0037] 30mg200mg/ 片 1000 片
[0038] 60mg400mg/片1000片
[0039] 90mg600mg/ 片 1000 片
[0040] 6)包薄膜衣
[0041] 6. 1包衣粉使用量為處方量的120%。
[0042] 1)量取純化水192ml，將胃溶型包衣粉28. 800g加入純化水中攪拌45分鐘。
[0043] 2)將鹽酸西那卡塞片30mg、60mg、90mg分別加入包衣鍋中，待片床溫度升至 38°C~42°C時，調(diào)節(jié)蠕動栗開始供液，霧化壓力0. 20Mpa，開始對鍋中的片劑連續(xù)噴漿。
[0044] 3)片劑表面均勻光滑，衣膜完整。
[0045] 4)包衣增重2. 0%左右。
[0046] 實施例2.
[0047] 鹽酸西那卡塞30mg，60mg，90mg速釋片制備
[0048]
CN 105106144 A 說明書 4/5頁
[0049] 1)將鹽酸西那卡塞和聚維酮分別過100目篩；
[0050] 2)將鹽酸西那卡塞和聚維酮一同超聲溶解于適量無水乙醇中，置40~50°C旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上減壓回收乙醇，于40~50°C真空干燥箱中干燥18~24h后置干燥器中平衡18~ 24h，粉碎過80目篩，得鹽酸西那卡塞-聚維酮固體分散體。
[0051] 3)將甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂分別過 80目篩；
[0052] 4)將2)，3)加入混合機中混合20分鐘；
[0053] 5)將4)混合均勻后經(jīng)粉末直接壓片法制成固體分散體片劑。
[0054] 30mg230mg/ 片 1000 片
[0055] 60mg460mg/ 片 1000 片
[0056] 90mg690mg/ 片 1000 片
[0057] 6)包薄膜衣
[0058] 6. 1包衣粉使用量為處方量的120%。
[0059] 1)量取純化水220. 8ml，將胃溶型包衣粉33. 120g加入純化水中攪拌45分鐘。
[0060] 2)將鹽酸西那卡塞片30mg、60mg、90mg分別加入包衣鍋中，待片床溫度升至 38°C~42°C時，調(diào)節(jié)蠕動栗開始供液，霧化壓力0. 20Mpa，開始對鍋中的片劑連續(xù)噴漿。
[0061] [3)片劑表面均勻光滑，衣膜完整。
[0062] 4)包衣增重2. 0 %左右。
[0063] 實施例3.
[0064] 鹽酸西那卡塞30mg，60mg，90mg速釋片制備
[0065]

[0066] 1)將鹽酸西那卡塞和聚維酮分別過100目篩；
[0067] 2)將鹽酸西那卡塞和聚維酮一同超聲溶解于適量無水乙醇中，置40~50°C旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上減壓回收乙醇，于40~50°C真空干燥箱中干燥18~24h后置干燥器中平衡18~ 24h，粉碎過80目篩，得鹽酸西那卡塞-聚維酮固體分散體。
[0068] 3)將甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂分別過 80目篩；
[0069] 4)將2)，3)加入混合機中混合20分鐘；
[0070] 5)將4)混合均勻后經(jīng)粉末直接壓片法制成固體分散體片劑。
[0071] 30mg260mg/片 1000 片
[0072] 60mg520mg/ 片 1000 片
[0073] 90mg780mg/ 片 1000 片
[0074] 6)包薄膜衣
[0075] 6. 1包衣粉使用量為處方量的120%。
[0076] 1)量取純化水249. 6ml，將胃溶型包衣粉37. 440g加入純化水中攪拌45分鐘。
[0077] 2)將鹽酸西那卡塞片30mg、60mg、90mg分別加入包衣鍋中，待片床溫度升至 38°C~42°C時，調(diào)節(jié)蠕動栗開始供液，霧化壓力0. 20Mpa，開始對鍋中的片劑連續(xù)噴漿。
[0078] 3)片劑表面均勻光滑，衣膜完整。
[0079] 4)包衣增重2.0%左右。
【主權項】
1. 一種鹽酸西那卡塞固體分散體，其特征是：鹽酸西那卡塞與聚維酮的重量比為I: 1-1 ：3〇2. 含有權利要求1所述的固體分散體的鹽酸西那卡塞固體分散體片劑，其特征是，各 組分的重量百分組成為： 鹽酸西那卡塞11. 54-15. 0%，聚維酮15. 0-34. 62%，甘露醇19. 23-25. 0%，微晶纖維 素26. 92-35. 0%，羥丙甲纖維素3. 08-4. 0%，交聯(lián)羧甲基纖維素納3. 85-5. 0%，硬脂酸鎂 0. 77-1. 0%。3. 如權利要求2所述鹽酸西那卡塞固體分散體片劑，其特征是，采用溶劑法制備固體 分散體，再采用粉末直接壓片法制備固體分散體片。4. 如權利要求2所述鹽酸西那卡塞固體分散體片劑的制備工藝，其特征是： 1) 將鹽酸西那卡塞和聚維酮分別過100目篩； 2) 將鹽酸西那卡塞和聚維酮一同超聲溶解于適量無水乙醇中，置40~50°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 上減壓回收乙醇，于40~50°C真空干燥箱中干燥18~24 h后置干燥器中平衡18~24h，粉碎過 篩，得鹽酸西那卡塞-聚維酮固體分散體； 3) 將甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、硬脂酸鎂分別過篩； 4) 將1)，2)加入混合機中混合20分鐘； 5) 將操作3)混合均勻后經(jīng)粉末直接壓片法制成片劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸西那卡塞固體分散體片劑制備工藝，屬于藥物制劑的制備技術領域。該工藝采用固體分散體技術和粉末直接壓片法制備鹽酸西那卡塞固體分散體片。本發(fā)明鹽酸西那卡塞體外溶出特征為：5-10分鐘40-80%，15-20分鐘80-90%，30-45分鐘90-100%。該工藝過程簡單、安全、質(zhì)量可控、成本低、生產(chǎn)周期短，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31/137, A61P5/22, A61K9/20, A61K47/38
【公開號】CN105106144
【申請?zhí)枴緾N201510394757
【發(fā)明人】王東凱, 楊文濤, 張歡, 楊磊
【申請人】沈陽藥科大學
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年7月7日