替諾福韋二吡呋酯的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請屬醫(yī)藥領域，涉及替諾福韋二吡呋酯的藥物組合物，該組合物可以用于治 療病毒感染，特別是乙肝、丙肝和艾滋病病毒感染。
【背景技術】
[0002] 替諾福韋（Tenofovir、PMPA)屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑對包括艾滋病、乙肝和 丙肝等多種病毒感染具有良好的療效。然而，膦?；鶊F在生理pH下帶負電，極性較大，無法 有效的穿越細胞膜，因此PMPA口服給藥后細胞內吸收和生物利用度相對較差，此缺陷限制 了該藥物在口服給藥治療病毒感染中的應用。
[0003]
[0004] 為了改善其口服生物利用度，提高口服時的抗病毒活性，CN1244200公開了替諾福 韋的前藥替諾福韋二吡咲酯（TenofovirDisoproxil，BOC-PMPA，TDF)，該前藥成功提高了 替諾福韋的口服生物利用度和抗病毒活性，尤其是雙前藥的設計克服了簡單酯過于穩(wěn)定在 體內不易水解的問題。
[0005]
[0006] 研究發(fā)現(xiàn)，雖然替諾福韋二吡呋酯表現(xiàn)出良好的生物利用度和抗病毒活性，但雙 前藥設計致使其化學穩(wěn)定性并不十分優(yōu)良，特別是在制備成為藥物組合物后，由于水分的 影響，容易降解成為替諾福韋單吡呋酯或形成二聚物。
[0007] 在藥物組合物（藥物制劑）的研究中已有一些技術手段可用于何控制水分導致的 降解，例如選擇更為穩(wěn)定的活性物質的固體形態(tài)，例如采用更低水分含量的藥用輔料，例如 對藥物制劑采用與外界隔離的包裹。相反的，在此類藥物制劑中不宜使用含水的藥物輔料。
[0008] 申請人發(fā)現(xiàn)，上述技術手段，例如采用替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽、例如采用嚴格 干燥的輔料等，在用于替諾福韋二吡呋酯藥物組合物時可以有效降低藥物降解的程度，但 其主要在藥物制備過程中發(fā)揮作用，對活性物質在長期保存條件下的影響則令人失望。令 人意外的是，通過控制活性物質所處的微環(huán)境可以有效的控制降解。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有替諾福韋二吡呋酯或其鹽和藥學上可接受 的輔料，所述輔料主要包括一水乳糖和預膠化淀粉，并且替諾福韋二吡呋酯在單位制劑內 的分布是均勻的。
[0010] 對于本發(fā)明而言，替諾福韋二吡呋酯在單位制劑內的分布是均勻的，單位制劑內 的活性物質分布均勻是指A+l. 8S值小于5,優(yōu)選小于4,更優(yōu)選小于3。
[0011] 檢測單位制劑內分布均勻的方式如下：將單位制劑隨機的取質量相同或不相同的 十份，每份的質量至少高于l〇mg，然后，參照中國藥典2005年版二部附錄XE的方法進行 測試，其中相對含量X可以簡單的用實測值乘以質量比例系數(shù)獲得，所述的質量比例系數(shù) 為單位制劑總重與一份的重量之比。例如，單位制劑的重量為600mg，其中一份的質量為 30mg，則在該份計算相對含量時應乘以質量比例系數(shù)20 (600mg/30mg)。
[0012] 本發(fā)明的藥物組合，其中替諾福韋二吡呋酯或其鹽優(yōu)選為替諾福韋二吡呋酯富馬 酸鹽。
[0013] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，單位劑量中的替諾福韋二吡呋酯或其鹽，以替 諾福韋二吡呋酯計為245mg。
[0014] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，一水乳糖與替諾福韋二吡呋酯或其鹽的重量比 為1:0. 5-1:2之間；優(yōu)選為1:1. 5。
[0015] 作為本發(fā)明的一種實施方式，預膠化淀粉與替諾福韋二吡呋酯的重量比為 1:2-1:6之間；有選為1:3。
[0016] 本發(fā)明的藥物組合，所述輔料中一水乳糖和預膠化淀粉的重量之和與輔料總重之 比為90%至99. 5%。
[0017] 本發(fā)明的藥物組合，所述輔料還可以進一步包含崩解劑和/或助流劑。
[0018] 本發(fā)明的藥物組合，所述崩解劑可以為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián) 聚維酮或者低取代羥丙基纖維素；優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合，所述助流劑可以為二氧化硅或硬脂酸鎂；優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0020] 上述藥物組合物中，凡涉及重量比、體積比或重量體積比概念時，所述的藥物組合 物不包含包衣、膠囊等的重量，例如對片劑而言，藥物組合物的重量為素片的重量，對于膠 囊劑而言，藥物組合物的重量為膠囊內容物的重量。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合，優(yōu)選為片劑，并且進一步優(yōu)選為包衣片劑，所述的包衣材料優(yōu) 選能阻止水分進入片芯的包衣材料，本領域技術人員可根據(jù)該條件選擇常規(guī)的包衣材料。
[0022] 對本發(fā)明的藥物組合物而言，優(yōu)選藥物組合物的水分含量低于3%。
[0023] 本發(fā)明的另一個方面在于提供了一種替諾福韋二吡呋酯或其鹽的片劑的方法，該 方法包括如下步驟：
[0024]1)將替諾福韋二吡呋酯或其鹽、一水乳糖、預膠化淀粉和崩解劑分別干燥、過篩后 充分混合；
[0025] 2)將步驟1的混合物再次過篩后加入部分助流劑再次混合；
[0026] 3)干法制粒、整粒；
[0027] 4)將剩余的助流劑和（或）潤滑劑與步驟3得到的顆粒混合；
[0028] 5)壓片；
[0029] 6)任選的包衣。
[0030] 上述方法中，替諾福韋二吡呋酯或其鹽優(yōu)選為替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽。
[0031] 上述方法中，單位劑量中的替諾福韋二吡呋酯或其鹽，以替諾福韋二吡呋酯計優(yōu) 選為245mg。
[0032] 上述方法中，優(yōu)選一水乳糖與替諾福韋二吡呋酯的重量比為1:0. 5-1:2之間；；優(yōu) 選為1:1. 5。
[0033] 上述方法中，優(yōu)選預膠化淀粉與替諾福韋二吡呋酯的重量比為1:2_1:6之間；；優(yōu) 選為1:3。
[0034] 上述方法中，優(yōu)選一水乳糖和預膠化淀粉的重量之和與輔料總重之比為90%至 99. 5%〇
[0035] 上述方法中，所述崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量為組合物的1 %~ 5%〇
[0036] 上述方法中，助流劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0037] 上述方法步驟1中，過篩的條件是過60目篩；混合時間在5分鐘至2小時；
[0038] 上述方法步驟2中，過篩的條件是過60目篩；混合時間在30分鐘至2小時；
[0039] 上述方法步驟3中，制粒目數(shù)：10-20目；
[0040] 上述方法步驟4中，混合時間在5分鐘至2小時；
[0041] 上述方法步驟6中，包衣增重為2-5 %。
[0042] 本發(fā)明的再一個方面在于提供一種替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的片劑，該片劑在 中國藥典2005年版二部附錄XIXC中規(guī)定的長期試驗條件下，在24個月內，其中替諾福韋 單吡呋酯的含量不超過1 %，二聚體的含量不超過〇. 2%。所述片劑可以通過上述的制備方 法獲得。
[0043] 上述含量可通過如下測試條件進行測試：取片劑適量（約相當于替諾福韋二吡呋 酯富馬酸50mg)，置50ml量瓶中，加流動相A適量超聲處理使溶解，再加流動相A稀釋至刻 度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相A定量稀釋制成每lml 中約含10yg的溶液，作為對照溶液；取替諾福韋單酯對照品適量，精密稱定，加流動相A溶 解并稀釋制成每1ml含10yg的溶液，作為替諾福韋單酯對照品溶液；取富馬酸對照品適 量，用流動相A溶解并稀釋制成每lml約含20yg的溶液，作為富馬酸對照品溶液。照高 效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)項下規(guī)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為 填充劑；流動相A為乙腈-磷酸鹽緩沖液（11. 94克磷酸二氫鉀加2. 14克磷酸氫二鉀溶于 1000ml水中）（5:95)，流動相B為乙腈，按下表進行線性梯度洗脫；檢測波長261nm。取對照 溶液20y1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20~ 30%，再精密量取供試品溶液（需要立即進樣）、替諾福韋單酯對照品溶液、對照溶液與富 馬酸對照品溶液各20y1，分別注入液相色譜儀中，記錄色譜圖。替諾福韋單酯按外標法以 峰面積計算，不得過1. 0%，單個未知雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0. 2倍。
[0044]與現(xiàn)有技術的啟示不同，本發(fā)明的替諾福韋二吡呋酯或其鹽的藥物組合物采用了 含水的一水乳糖和預膠化淀粉作為輔料，該組合物中替諾福韋二吡呋酯或其鹽的降解受到 顯著的抑制，其中替諾福韋單吡呋酯的含量極低（不超過1% )，二聚體的含量幾乎難以檢 測。
[0045] 進一步的，與現(xiàn)有技術中盡可能除去水分的藥物組合物不同，本發(fā)明通過控制替 諾福韋二吡呋酯或其鹽在藥物組合物中微環(huán)境來抵抗水分對于活性物質降解的影響。發(fā)明 人驚奇的發(fā)現(xiàn)，對藥物組合物中替諾福韋二吡呋酯或其鹽所處微環(huán)境的控制效果優(yōu)于藥物 組合物整體水分含量的控制。有時盡管整體水分含量達到標準，但可能出現(xiàn)局部區(qū)域微環(huán) 境水分過多的現(xiàn)象，在此區(qū)域的活性物質就會受到極大的影響，進而影響替諾福韋二吡呋 酯或其鹽的效價。微環(huán)境的控制主要取決于輔料的選擇和混合的均勻度，選擇一水乳糖和 預膠化淀粉作為輔料并充分混勻可以保證替諾福韋二吡呋酯或其鹽所處的微環(huán)境避免受 到水分的影響。
[0046] 盡管優(yōu)選藥物組合物的水分含量低于3%，但即使高于3%降解速率也不會明顯 提高，本發(fā)明的藥物組合物具有一定抵御外部水分的能力，只要整體水分含量不高于10%， 均可以有效控制降解。但由于藥物在儲存的過程中吸收水分不可避免，因此，進行適當?shù)乃?分控制有助于保證長期儲存的穩(wěn)定性要求。
[0047] 本發(fā)明的替諾福韋二吡呋酯或其鹽的藥物組合物，避免了嚴格甚至苛刻的水分控 制條件，可以通過常規(guī)的生產條件進行生產，并且不需要采用特殊的密封保存條件進行。 [0048] 本發(fā)明的替諾福韋二吡呋酯或其鹽的藥物組合物，由于降解極低，甚至不需要專 門針對二聚體設置質量控制檢查，為大規(guī)模的生產和質量控制帶來了便利。
[0049] 本發(fā)明的替諾福韋二吡呋酯或其鹽的藥物組合物，在24個月內，其中替諾福韋單 吡呋酯的含量不超