含有乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶液及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本公開一般性涉及包含乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶液。所述口服電解質(zhì)溶液適用于 給予兒科受試者。此外，本公開涉及在口服電解質(zhì)溶液中向兒科受試者提供乳鐵蛋白以促 進(jìn)流體保留和降低腹瀉的胃腸癥狀的方法。此外，通過提供包含乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶 液，本公開涉及降低兒科受試者腹瀉的持續(xù)時(shí)間的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳鐵蛋白（一種鐵-結(jié)合糖蛋白）為在人乳中存在的主要的多功能劑之一。其能 采用可逆的方式結(jié)合兩分子的鐵并且可促進(jìn)在腸內(nèi)鐵的攝取。此外，在人乳的乳清級(jí)分中， 其為第二最豐富的蛋白質(zhì)。在功能上，乳鐵蛋白調(diào)節(jié)鐵吸收，因此，可結(jié)合基于鐵的自由基 以及供給鐵用于支持免疫響應(yīng)。此外，已顯示乳鐵蛋白抑菌和殺菌二者，并且其有助于防止 人（尤其是兒科受試者）腸感染。
[0003] 乳鐵蛋白為含有1-4個(gè)聚糖的約80 kD的單鏈多肽，取決于物類。不同物類的乳 鐵蛋白的3-D結(jié)構(gòu)非常類似，但是不同。每一個(gè)乳鐵蛋白包含兩個(gè)同源的裂片，稱為N-和 C-裂片，分別指分子的N-末端和C-末端部分。每一個(gè)裂片進(jìn)一步由兩個(gè)子裂片或結(jié)構(gòu)域 組成，其形成其中三價(jià)鐵離子（Fe 3+)以協(xié)同作用與碳酸（氫）根陰離子緊密結(jié)合的裂縫。 這些結(jié)構(gòu)域分別稱為Nl、N2、C1和C2。乳鐵蛋白的N-末端具有負(fù)責(zé)多種重要的結(jié)合特性 的強(qiáng)陽離子肽區(qū)域。乳鐵蛋白具有非常高的等電點(diǎn)（~pl 9)，并且其陽離子性質(zhì)在其防御 細(xì)菌、病毒和真菌病原體的能力中起到重要的作用。在介導(dǎo)乳鐵蛋白針對(duì)寬泛的微生物的 生物活性的乳鐵蛋白的N-末端區(qū)域內(nèi)存在若干簇陽離子氨基酸殘基。
[0004] 已報(bào)道人乳鐵蛋白采用多種方式保護(hù)免于革蘭氏陰性細(xì)菌。認(rèn)為通過剝奪微生物 生長所需的鐵，人乳鐵蛋白發(fā)揮抑菌活性。因此，通過螯合致病性微生物的環(huán)境鐵，人乳鐵 蛋白有效抑制那些微生物的生長。
[0005] 若干研究已檢查人乳鐵蛋白對(duì)各種細(xì)菌種的影響。例如，2001研究證明人乳鐵蛋 白可抑制 EPEC 與 HeLa 細(xì)胞的粘著。（Nascimento de Arujao，A.等人，Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit the Adhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells (人乳的乳鐵蛋白和自由分泌的組分抑制腸致病性大腸 桿菌與 HeLa 細(xì)胞的粘著），BMC Microbiol. 1:25 (2001))。
[0006] 此外，人乳鐵蛋白看起來對(duì)腹瀉疾病的癥狀具有積極效果，然而由于在涉及溫度 和/或pH顯著波動(dòng)的加工步驟期間乳鐵蛋白傾向于失去功能能力，向商業(yè)可行的營養(yǎng)組合 物加入乳鐵蛋白通常受到限制。
[0007] 不束縛于任何具體的理論，通過降低它們與哺乳動(dòng)物細(xì)胞粘附或侵入哺乳動(dòng)物細(xì) 胞的能力，并且通過與特定的有毒力的蛋白質(zhì)結(jié)合或使之降解，乳鐵蛋白可抑制生長和削 弱一些病原體的毒力。此外，通過阻斷有機(jī)體在腸中的粘附和侵入，乳鐵蛋白可保護(hù)嬰兒免 于敗血病。
[0008] 口服電解質(zhì)療法已用于促進(jìn)嬰兒和兒童在腹瀉的早期階段的再水合。口服電解質(zhì) 療法利用通常使用鉀（K)、鈉（Na)、氯（Cl)和碳酸氫根（C03)離子配制的電解質(zhì)溶液，使遭 受腹瀉的受試者再水合。通常，在多于80%的情況下，使用口服電解質(zhì)療法降低靜脈內(nèi)再水 合療法的需要。在腹瀉發(fā)作期間，受試者可經(jīng)歷擾亂的電解質(zhì)代謝。因此，替代離子（例如 鈉、氯和鈣）可降低腹瀉癥狀的持續(xù)時(shí)間。
[0009] 除了脫水以外，患有腹瀉的嬰兒或兒童經(jīng)歷胃腸道刺激。該刺激可由于微生物 (例如細(xì)菌或其它病原體）的存在而引起。當(dāng)發(fā)生該刺激時(shí)，削弱在整個(gè)腸粘膜中酶的產(chǎn)生 和營養(yǎng)物和水的吸收。這可導(dǎo)致脫水，失去礦物質(zhì)和其它營養(yǎng)物，和破壞嬰兒或兒童的喂養(yǎng) 方式，導(dǎo)致重量減輕。
[0010] 已知引起發(fā)病機(jī)理的細(xì)菌的一個(gè)這樣的實(shí)例為可引起嬰兒、兒童和成人腹瀉的大 腸桿菌，并且作為兒科腹瀉的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)。如在Infection and Immunity (感染和免疫）， 第 5149-5155 頁（2003)中公布的"Lactoferrin Impairs Type III Secretory System Function In Enteropathogenic Escherichia Coli (在腸致病性大腸桿菌中乳鐵蛋白削弱 III型分泌系統(tǒng)功能）"中定義的，腸致病性大腸桿菌發(fā)病機(jī)理通常存在三個(gè)階段。當(dāng)細(xì)菌 蛋白質(zhì)（例如大腸桿菌發(fā)出的EspB)在抑制吞噬中抑制在各種肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白細(xì)絲之 間的相互作用時(shí)，出現(xiàn)有害的癥狀，導(dǎo)致嬰兒、兒童和成人腹瀉或其它胃窘迫。
[0011] 因此，需要包含乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶液。當(dāng)提供給兒科受試者時(shí)，口服電解質(zhì) 溶液可降低腹瀉的持續(xù)時(shí)間。此外，包含乳鐵蛋白的本文描述的口服電解質(zhì)溶液可促進(jìn)再 水合并且提供電解質(zhì)的平衡。
[0012] 發(fā)明公開 簡要地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及包含乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶液。在某些實(shí)施 方案中，口服電解質(zhì)溶液還可包含益生菌，例如鼠李糖乳桿菌rAsamosm1」 GG ( "LGG"）、維生素B3、鋅、培養(yǎng)的酪乳級(jí)分和其中的一種或多種的混合物。
[0013] 此外，本公開涉及一種降低兒科受試者腹瀉的持續(xù)時(shí)間的方法。在其它實(shí)施方案 中，本公開涉及在腹瀉發(fā)作期間降低兒科受試者胃腸刺激和再水合的方法。
[0014] 應(yīng)理解的是，前述一般性描述和以下詳細(xì)描述呈現(xiàn)本公開的實(shí)施方案，并且旨在 提供理解要求保護(hù)的本公開的性質(zhì)和特性的綜述或框架。描述用于解釋要求保護(hù)的主題的 原則和操作。在閱讀以下公開之后，本公開的其它和進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù) 人員來說將很容易是顯而易見的。
[0015] 實(shí)施本發(fā)明的最佳方式 現(xiàn)在詳細(xì)參考本公開的實(shí)施方案，下文描述其中的一個(gè)或多個(gè)實(shí)例。通過說明本公開 的口服電解質(zhì)溶液而不是限制，提供每一個(gè)實(shí)施例。實(shí)際上，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而 易見的是，在不偏離本公開的范圍下，可以對(duì)本公開的教導(dǎo)進(jìn)行各種修改和變化。例如，作 為一個(gè)實(shí)施方案的一部分說明或描述的特征可與另一個(gè)實(shí)施方案一起使用，以得到再一個(gè) 實(shí)施方案。
[0016] 因此，旨在本公開涵蓋在所附權(quán)利要求及其等同方案范圍內(nèi)的這些修改和變化。 本公開的其它目標(biāo)、特征和方面在以下詳細(xì)描述中公開，或者根據(jù)以下詳細(xì)描述是顯而易 見的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解的是，本討論僅為示例性實(shí)施方案的描述，并且不旨在限 制本公開的更寬的方面。
[0017] 本公開一般性涉及包含乳鐵蛋白的口服電解質(zhì)溶液。此外，本公開涉及降低兒科 受試者由感染引起的腹瀉的持續(xù)時(shí)間的方法。在其它實(shí)施方案中，本公開涉及在腹瀉發(fā)作 期間降低兒科受試者胃腸刺激和再水合的方法。
[0018] "營養(yǎng)組合物"指滿足至少一部分受試者的營養(yǎng)需求的物質(zhì)或制劑。在整個(gè)本公開 中，術(shù)語"營養(yǎng)的"、"營養(yǎng)配方"、"腸內(nèi)營養(yǎng)的"和"營養(yǎng)補(bǔ)充劑"用作營養(yǎng)組合物的非限制 性實(shí)例。此外，"營養(yǎng)組合物"可指液體、粉末、凝膠、糊膏、固體、濃縮物、懸浮液或即用形式 的腸內(nèi)配方、口服配方、嬰兒配方、兒科受試者配方、兒童配方、成長乳和/或成人配方。
[0019] "兒科受試者"指小于13歲的人。在一些實(shí)施方案中，兒科受試者指從出生到8歲 的人受試者。在其它實(shí)施方案中，兒科受試者指1-6歲的人受試者。在再其它實(shí)施方案中， 兒科受試者指6-12歲的人受試者。術(shù)語"兒科受試者"可指嬰兒（早產(chǎn)或足月）和/或兒 童，如以下描述的。
[0020] "嬰兒"指年齡在從出生到不多于1歲的人受試者，并且包括0-12個(gè)月校正年齡的 嬰兒。短語"校正年齡"指嬰兒按年代編排的年齡減去過早出生的嬰兒的時(shí)間量。因此，如 果足月生產(chǎn)，校正年齡為嬰兒的年齡。術(shù)語嬰兒包括低出生體重嬰兒、非常低出生體重嬰兒 和早產(chǎn)嬰兒。"早產(chǎn)"指在妊娠第37周結(jié)束之前出生的嬰兒。"足月"指在妊娠第37周結(jié) 束之后出生的嬰兒。
[0021] "兒童"指年齡在12個(gè)月-約13歲范圍的受試者。在一些實(shí)施方案中，兒童為年齡 在1-12歲的受試者。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語"兒童"或"兒童"指1-約6歲或者約7-約 12歲的受試者。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語"兒童"或"兒童"指年齡在12個(gè)月-約13歲的 任何范圍的受試者。
[0022] 本公開的口服電解質(zhì)溶液可基本上不含任何本文描述的任選的或所選的成分，條 件是剩余的口服電解質(zhì)溶液仍含有本文描述的所有所需的成分或特征。在該上下文中，并 且除非另外指定，否則術(shù)語"基本上不含"指所選的組合物可含有少于功能量的任選的成 分，通常少于0.