一種馬來酸甲麥角新堿注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，具體涉及一種馬來酸甲麥角新堿注射液及 其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
【背景技術】
[0002] 胎兒娩出后24h內(nèi)出血量超過500mL者稱產(chǎn)后出血，產(chǎn)后出血是分娩期嚴重并發(fā) 癥，居我國目前孕產(chǎn)婦死亡原因的首位，其發(fā)生率占總分娩數(shù)的2% -3%，通過積極治療， 其中90%的產(chǎn)婦可以避免死亡。積極治療及預防產(chǎn)后出血是降低孕產(chǎn)婦死亡的很重要的 措施。目前，除用機械性和物理方法刺激子宮收縮，治療產(chǎn)后出血外，藥物治療是很重要的。 藥物治療主要有縮宮素、麥角制劑及前列腺素衍生物等。
[0003] 馬來酸甲麥角新堿是麥角新堿的半合成衍生物，為一種強有力的子宮收縮劑，對 子宮平滑肌有高度選擇性，直接作用于子宮平滑肌，作用強而持久。其作用的強弱與子宮生 理狀態(tài)和用藥劑量有關。妊娠子宮對本品較未孕子宮敏感，對臨產(chǎn)或產(chǎn)后子宮更為敏感。 它與縮宮素作用的不同點主要是，不僅對子宮底而且對子宮頸部也有很強的收縮作用，劑 量稍大即產(chǎn)生強直性收縮，故不適于催產(chǎn)和引產(chǎn)；但由于子宮肌強直性收縮，機械壓迫肌纖 維中的血管，而達到阻止出血。本品起效迅速，靜脈給藥立即起效，肌肉注射給藥起效時間 2~5分鐘，口服給藥起效時間5~10分鐘。
[0004] 馬來酸甲麥角新堿的化學結(jié)構式如下：
[0006] 麥角制劑目前國內(nèi)使用主要為麥角新堿，它對子宮有高度選擇性興奮作用，作用 強大而持久，劑量稍大易致子宮強直性收縮，對子宮體或子宮頸的興奮作用均強，不宜用于 催產(chǎn)和引產(chǎn)。麥角新堿可使子宮長時間呈強直性收縮，機械地壓迫肌層間的血管，并可促 進破裂血管內(nèi)血栓的形成，主要用于產(chǎn)后出血，包括刮宮出血、月經(jīng)過多等以及產(chǎn)后子宮復 原。麥角新堿注射后可引起嘔吐、升壓等副作用。
[0007] 基于麥角新堿諸多不良反應，馬來酸甲麥角新堿在產(chǎn)科臨床上迅速取代了麥角胺 和麥角毒堿，并作為子宮收縮藥的一種選擇，它的優(yōu)點是，作用更快。令人不愉快的副反應 少，尤其是末端壞疽。作為麥角新堿的替代品，甲麥角新堿具有其相當?shù)寞熜易饔酶鼜姟?副反應更小。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術之缺陷提供一種質(zhì)量及穩(wěn)定性顯著 提高的馬來酸甲麥角新堿小容量注射液，進一步的提供該馬來酸甲麥角新堿注射液的制備 方法。
[0009] 本發(fā)明所述技術問題是由以下技術方案實現(xiàn)的。
[0010] -種馬來酸甲麥角新堿注射液，包括主藥與非功能性輔料，其特征在于，每1000 mL 注射液中含有馬來酸甲麥角新堿0. 1-0. 2g、等滲調(diào)節(jié)劑7-60g，緩沖劑0. l-5g、抗氧劑 0. 1-0. 5g、金屬離子絡合劑0. 1-0. 5g、局部止痛劑0. 5-30g。
[0011] 上述馬來酸甲麥角新堿注射液，所述馬來酸甲麥角新堿用Cu-Ka輻射，使用 2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 9.459 °、KX 861°、15. 219°、17. 820°、18. 740°、 20.920。、21· 159。、21· 801。、23· 680。、27· 079。、28· 538。有特征峰。
[0012] 上述馬來酸甲麥角新堿注射液，所述馬來酸甲麥角新堿TG-DSC圖譜顯示在 197. 7°C有一個尖銳放熱峰，并伴有失重現(xiàn)象，系其分解峰；在150°C以下沒有失重，表明分 子中無結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。
[0013] 上述馬來酸甲麥角新堿注射液，所述馬來酸甲麥角新堿在400~4000cm 1掃描， 紅外光譜圖譜顯示在 3246cm \3067cm \2965cm \2359cm \ 1645cm \ 1576cm \ 1478cm 1454cm \ 1348cm \ 1059cm 1 處有特征峰。
[0014] 上述馬來酸甲麥角新堿注射液，所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、木糖醇中的一 種或幾種；緩沖劑為鹽酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、硬脂酸、L-蘋果酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、 磷酸二氫鈉中的一種或幾種；所述抗氧劑為抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、亞硫酸 氫鈉、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一種或幾種；所述金屬離子絡合劑為依地酸鈣鈉、 依地酸二鈉中的一種或幾種；所述局部止痛劑為苯甲酸、山梨酸鉀、苯甲醇、苯乙醇中的一 種或幾種。
[0015] 優(yōu)選的，上述馬來酸甲麥角新堿注射液，每1000 mL注射液中含有主藥馬來酸甲 麥角新堿〇. 1-0. 2g ;等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，用量7-9g ;緩沖劑為鹽酸、馬來酸、酒石酸、富 馬酸、L-蘋果酸中的一種或幾種，用量0. 1-0. 3g ;抗氧劑為抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸 氫鈉、鹽酸半胱氨酸中的一種或幾種，用量0. 1-0. 3g ;金屬離子絡合劑為依地酸|丐鈉，用量 0. 1-0. 2g ;局部止痛劑為苯甲酸或苯甲醇，用量0. 5-lg，注射液的pH值為2. 5-3. 5。
[0016] -種制備上述馬來酸甲麥角新堿注射液的方法，包括如下步驟：
[0017] (1)馬來酸甲麥角新堿粗品加熱溶于結(jié)晶溶劑中，加入活性白土攪拌，過濾；濾液 冷卻析晶后分離，干燥得到馬來酸甲麥角新堿；
[0018] (2)將等滲調(diào)節(jié)劑、酸度調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑、止痛劑等加入到配制總 量30%~60%的注射用水中，攪拌至全溶；
[0019] (3)加入0· 01~0· 05% (w/v)活性炭，保溫攪拌30分鐘，過濾除炭；
[0020] (4)加入處方量的步驟⑴所得的馬來酸甲麥角新堿緩慢加入至步驟（3)脫炭后 的溶液中，通氮氣，邊加邊攪拌至全溶，調(diào)pH值至2. 5~3. 5,加注射用水至全量；
[0021 ] (5)用 I. 0 μ m-0. 45 μ m 微孔濾膜粗濾；
[0022] (6)用 0· 22 μ m-0. 1 μ m 微孔濾膜精濾；
[0023] (7)充氮灌封于玻璃安瓿中，封口；
[0024] (8) 115°C熱壓滅菌30-40分鐘或121°C熱壓滅菌8_15分鐘；
[0025] (9)燈檢，包裝即可。
[0026] 上述制備馬來酸甲麥角新堿注射液的方法，所述結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇或甲醇 與乙醇任意質(zhì)量比例的混合物；所述馬來酸甲麥角新堿粗品加熱，其加熱至溫度為50~ 70°C ;所述馬來酸甲麥角新堿粗品與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量比為1:5~50 ;所述馬來酸甲麥角新 堿粗品與活性白土的質(zhì)量比為5~20:1 ;所述冷卻析晶的溫度為-5~5°C。
[0027] 優(yōu)選的，上述制備馬來酸甲麥角新堿注射液的方法，所述結(jié)晶溶劑為乙醇與甲 醇以質(zhì)量比為1~10:1的混合物；所述馬來酸甲麥角新堿粗品與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量比為 1:10~20 ;所述馬來酸甲麥角新堿粗品加熱，其加熱至溫度為60°C ;所述馬來酸甲麥角新 堿粗品與活性白土的質(zhì)量比為10:1 ;所述冷卻析晶溫度為〇°C。
[0028] 在研究開發(fā)過程中，對本發(fā)明注射液中所使用的馬來酸甲麥角新堿的穩(wěn)定性進行 了研究，考察了高溫、光照條件下馬來酸甲麥角新堿的穩(wěn)定性。實驗證明在上述條件下，10 天內(nèi)最大單雜和總雜未見明顯增長，高溫10天苛刻實驗樣品經(jīng)與〇天馬來酸甲麥角新堿 X-射線粉末衍生圖譜對比圖譜無差異。為進一步考察馬來酸甲麥角新堿的長期穩(wěn)定性，本 發(fā)明還針對馬來酸甲麥角新堿室溫留樣，考察一年后馬來酸甲麥角新堿的純度。實驗證明 其最大單雜和總雜未見明顯增長，證實了本發(fā)明所述的馬來酸甲麥角新堿臨床用藥安全可 靠?？傊景l(fā)明所述的馬來酸甲麥角新堿具有穩(wěn)定性高、重現(xiàn)性好、對苛刻條件不敏感、便 于長期貯存等特點，更適用于作為原料制備成藥物制劑。此外，本發(fā)明依據(jù)馬來酸甲麥角新 堿在酸性條件下較穩(wěn)定的原理，在輔料種類中增加了酸度調(diào)節(jié)劑，同時，為避免馬來酸甲麥 角新堿與空氣中氧氣接觸氧化生成雜質(zhì)，采用配制和灌裝全過程充氮保護，使得藥液配制、 灌裝及以后的成品儲存過程中，馬來酸甲麥角新堿一直處于偏酸性和低氧的環(huán)境，從而有 效避免了馬來酸甲麥角新堿降解反應的發(fā)生。由于使用穩(wěn)定性很高的馬來酸甲麥角新堿， 加之精心篩選、反正驗證的處方配比，使得本