一種富馬酸替諾福韋酯片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸替諾福韋酯片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋酯在本發(fā)明中具體指的是富馬酸替諾福韋二吡呋酯，它是替諾福 韋的前藥，用于治療HIV、HBV感染。富馬酸替諾福韋酯首先需要經(jīng)酯水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋， 通過(guò)細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，然后與天然底物5' -三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，并 且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，但是二磷酸替諾福韋對(duì)哺 乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶Y卻為弱抑制劑，因此不影響哺乳動(dòng)物。
[0003] 富馬酸替諾福韋酯的結(jié)構(gòu)如下：
ZL97197460. 8保護(hù)了替諾福韋酯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及制備方法。
[0004] ZL98807435.4保護(hù)了富馬酸替諾福韋酯的結(jié)構(gòu)、晶型、藥理作用及制劑。其制劑類 型包括片劑和顆粒劑，片劑組成為：富馬酸替諾福韋酯75mg、預(yù)膠化淀粉llmg、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉8. 8mg、乳糖一水合物123. 6mg、硬脂酸鎂2. 2mg。
[0005] 富馬酸替諾福韋酯具有吸濕性，是引起藥物中雜質(zhì)含量增加的主要原因。在用藥 成本不明顯增加的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，可以提高用藥安全性，并且能延長(zhǎng)藥物的保質(zhì) 期。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中原料藥質(zhì)量和藥物制劑的工藝是決定藥品品質(zhì)的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)。為 了提高富馬酸替諾福韋酯的產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明對(duì)制劑輔料和制備方法進(jìn)行了研究，在不采 用特殊輔料及設(shè)備的基礎(chǔ)上，提高了富馬酸替諾福韋酯片的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種富馬酸替諾福韋酯片劑，該片劑包含原料藥和輔料，其特征在 于原料藥為富馬酸替諾福韋酯；輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑； 填充劑選自：微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇中的兩種或三種； 崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種； 粘合劑選自：羥丙甲纖維素； 潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的一種。
[0007] -種輔料在同一片劑中可能起到多種作用，并不用填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑 劑限定其在片劑中的單一作用。
[0008] 本發(fā)明提供了一種富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑中各組分的重量份 為： 富馬酸替諾福韋酯300 填充劑300~450 崩解劑17~30 粘合劑6~8. 5 潤(rùn)滑劑6~7. 5 本發(fā)明提供了一種富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑中組分的重量份為： 富馬酸替諾福韋酯 300 微晶纖維素 133 乳糖 175 預(yù)膠化淀粉 63 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 21 羥丙甲纖維素 7.5 硬脂酸鎂 7。
[0009] 在富馬酸替諾福韋酯片劑中加入微晶纖維素可以改善壓制片的性質(zhì)。微晶纖維素 具有潮解性，其含濕量一般很低，其在相對(duì)濕度為60%時(shí)，平衡吸濕量是自身重量的6%，因 此用其制成的片劑既不易吸潮又能在水中或胃中迅速崩解。
[0010] 本發(fā)明提供了一種富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑為胃溶性薄膜包衣 片。濕度對(duì)富馬酸替諾福韋酯影響較大，薄膜包衣可以有效的保護(hù)片心，提高富馬酸替諾福 韋酯的穩(wěn)定性。胃溶性包衣膜在胃液的作用下破裂，富馬酸替諾福韋酯被迅速吸收，然后在 體內(nèi)被降解、磷酸化成二磷酸替諾福韋，發(fā)揮治療作用。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種富馬酸替諾福韋酯片劑的制備方法，其特征在于該方法包括 以下步驟： 粘合劑的制備：將羥丙甲纖維素分散于乙醇中，加水配置成5%羥丙甲纖維素的50%乙 醇水溶液； 內(nèi)加輔料加入：稱取富馬酸替諾福韋酯及內(nèi)加輔料，過(guò)60目篩混合均勻； 制粒：將上一步混合后的混料加入粘合劑，過(guò)30目篩制粒，將制得的顆粒在供箱中供 干，過(guò)20目篩整粒； 外加輔料加入：將外加輔料加入到上一步制得的顆粒中，混勻； 制片：壓片，包薄膜衣。
[0012] 本發(fā)明提供富馬酸替諾福韋酯制備方法，其中內(nèi)加輔料為：填充劑、崩解劑、粘合 劑；外加輔料為：潤(rùn)滑劑。 具體實(shí)施方案
[0013] 實(shí)施例一 富馬酸替諾福韋酯片劑組分(重量單位：mg)，每片含富馬酸替諾福韋酯300mg : 富馬酸替諾福韋酯 300 微晶纖維素 133 乳糖 175 預(yù)膠化淀粉 63 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉21 羥丙甲纖維素 7.5 硬脂酸鎂 7。
[0014] 片劑制備過(guò)程： 粘合劑溶液制備：將羥丙甲纖維素7. 5g分散于乙醇75g中，加水67. 5g配置成5%羥丙 甲纖維素的50%乙醇水溶液； 內(nèi)加輔料加入：稱取微晶纖維素133g、乳糖175g、預(yù)膠化淀粉63g、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉21g，過(guò)60目篩混合均勻； 制粒：將上一步混合后的混料加入粘合劑洛液，過(guò)30目篩制粒，將制得的顆粒在供箱 中烘干，過(guò)20目篩整粒； 外加輔料加入：將硬脂酸鎂7g加入到上一步制得的顆粒中，混勻； 制片：壓片，包薄膜衣。
[0015] 實(shí)施例二 富馬酸替諾福韋酯片劑組分(重量單位：mg)，每片含富馬酸替諾福韋酯300mg : 富馬酸替諾福韋酯 300 微晶纖維素 170 乳糖 130 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17 羥丙甲纖維素 6 硬脂酸鈣 6。
[0016] 片劑制備過(guò)程： 粘合劑的制備：將羥丙甲纖維素6g分散于乙醇63. 2g中，加水56. Sg配置成5%羥丙甲 纖維素的50%乙醇水溶液； 內(nèi)加輔料加入：稱取微晶纖維素170g、乳糖130g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17g，過(guò)60目篩 混合均勻； 制粒：將上一步混合后的混料加入粘合劑，過(guò)30目篩制粒，將制得的顆粒在供箱中供 干，過(guò)20目篩整粒； 外加輔料加入：將硬脂酸鈣6g加入到上一步制得的顆粒中，混勻； 制片：壓片，包薄膜衣。
[0017] 實(shí)施例三 富馬酸替諾福韋酯片劑組分(重量單位：mg)，每片含富馬酸替諾福韋酯300mg : 富馬酸替諾福韋酯 300 微晶纖維素 230 甘露醇 150 預(yù)膠化淀粉 70 羥丙甲纖維素 8.5 硬脂酸鎂 7.5。
[0018] 片劑制備過(guò)程： 粘合劑的制備：將羥丙甲纖維素8. 5g分散于乙醇89. 5g中，加水80. 5g配置成5%羥丙 甲纖維素的50%乙醇水溶液； 內(nèi)加輔料加入：稱取微晶纖維素230g、甘露醇150g、預(yù)膠化淀粉70g、交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮30g，過(guò)60目篩混合均勻； 制粒：將上一步混合后的混料加入粘合劑，過(guò)30目篩制粒，將制得的顆粒在供箱中供 干，過(guò)20目篩整粒； 外加輔料加入：將硬脂酸鎂7. 5g加入到上一步制得的顆粒中，混勻； 制片：壓片，包薄膜衣。
[0019] 檢測(cè)項(xiàng) 對(duì)本發(fā)明實(shí)施例一生產(chǎn)的自制片進(jìn)行基本性狀檢測(cè)，并進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果分別見(jiàn) 表1、表2〇
[0020] 表1 :實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種富馬酸替諾福韋酯片劑，該片劑包含原料藥和輔料，其特征在于原料藥為富馬 酸替諾福韋酯；輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑； 填充劑選自：微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇中的兩種或三種； 崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種； 粘合劑選自：羥丙甲纖維素； 潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑中各組分重量份 為： 富馬酸替諾福韋酯300 填充劑300~450 崩解劑17~30 粘合劑6~8. 5 潤(rùn)滑劑6~7. 5。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑中組分的重量份 為： 富馬酸替諾福韋酯300 微晶纖維素133 乳糖175 預(yù)膠化淀粉63 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉21 硬脂酸鎂7 羥丙甲纖維素7. 5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的富馬酸替諾福韋酯片劑，其特征在于該片劑為胃溶 性薄膜包衣片。5. -種權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的富馬酸替諾福韋酯片劑的制備方法，其特征在于 該方法包括以下步驟： 粘合劑的制備：將羥丙甲纖維素分散于乙醇中，加水配置成5%羥丙甲纖維素的50%乙 醇水溶液； 內(nèi)加輔料加入：稱取富馬酸替諾福韋酯及內(nèi)加輔料，過(guò)60目篩混合均勻； 制粒：將上一步混合后的混料加入粘合劑，過(guò)30目篩制粒，將制得的顆粒在供箱中供 干，過(guò)20目篩整粒； 外加輔料加入：將外加輔料加入到上一步制得的顆粒中，混勻； 壓片，包薄膜衣。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：內(nèi)加輔料為：填充劑、崩解劑、粘合 劑；外加輔料為：潤(rùn)滑劑。
【專利摘要】本發(fā)明為一種富馬酸替諾福韋酯片劑及制備方法。富馬酸替諾福韋酯片為胃溶性薄膜包衣片，其包括原料藥富馬酸替諾福韋酯和輔料，輔料為填充劑選自：微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的兩種或三種；崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種；粘合劑選自：羥丙甲纖維素；潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的一種。本發(fā)明富馬酸替諾福韋酯片劑的制備方法為粘合劑制備、內(nèi)加輔料加入、制粒、外加輔料加入、壓片、包薄膜衣。
【IPC分類】A61K9/30, A61K9/20, A61P31/18, A61K31/675, A61K47/38
【公開(kāi)號(hào)】CN105125511
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410236549
【發(fā)明人】許襯心, 顏克序, 修勇
【申請(qǐng)人】北京星昊醫(yī)藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2014年5月30日