一種復(fù)方鹽酸倍他司汀羅格列酮的藥物組合物及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療代謝綜合征的藥物組合物，具體涉及一種復(fù)方鹽酸貝他 司汀羅格列酮的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 代謝綜合征是指體重超標(biāo)或過度肥胖，并伴有高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣 硬化和高胰島素血癥等一系列病變，代謝綜合征是城市人口面臨的一種常見身體問題，它 不僅可以增加糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)病危險，同時也增加心腦血管疾病的死亡率。代 謝綜合征是一個多基因的、遺傳性的疾病，而且受環(huán)境的影響。已演變?yōu)槔^腫瘤、心血管疾 病之后的第三大殺手，必須引起醫(yī)學(xué)界和公眾的重視。隨著生活水平的不斷提高，據(jù)不完全 統(tǒng)計，我國現(xiàn)在已有肥胖病人7000萬人，特別是青少年肥胖的越來越多。目前在中國城市 20歲以上的人群中，代謝綜合征的患病率為14%~16%。代謝綜合征隨著年齡的增高而增 加，在50至70歲人群中達到發(fā)病高峰，其中女性患者多于男性。目前，對于代謝綜合征的 治療，市場上還沒有療效顯著的藥物。
[0003] 鹽酸倍他司汀對腦血管、心血管，特別是對椎底動脈系統(tǒng)有較明顯的擴張作用，能 增加心、腦及周圍循環(huán)血流量，改善血循環(huán)，并降低全身血壓，此外能增加耳蝸和前底血流 量，從而消除內(nèi)耳性眩暈，耳鳴和耳閉感，還能增加毛細(xì)血管通透性，促進細(xì)胞外液的吸收， 消除淋巴內(nèi)水腫；能對抗兒茶酚胺的縮血管作用及降低動脈壓，并有抑制血漿凝固及ADP 誘導(dǎo)的血小板凝集作用，能延長大白鼠體外血栓形成時間，還有輕微的利尿作用。同時普通 劑型的鹽酸倍他司汀存在一些不良反應(yīng)如，偶有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，個別病 例偶有惡心、頭暈、頭脹、出汗等
[0004] 羅格列酮的原研產(chǎn)品以馬來酸鹽的組合于上世紀(jì)九十年代由英國英格蘭的史密 絲克萊恩比徹姆（SmithKline Beecham)有限公司成功上市，該公司1993年9月在我國申 請了專利，專利名為"噻唑烷衍生物"。因羅格列酮能有效緩解胰島素抵抗，增加胰島素活 性，具有優(yōu)良的降糖作用，與其他類抗糖尿病藥物均能產(chǎn)生協(xié)同作用，鹽酸羅格列酮為小劑 量產(chǎn)品，用量以羅格列酮計有2mg/片、4mg/片及8mg/片三種規(guī)格，產(chǎn)品中主藥含量低，并且 克服了以往糖尿病治療藥物的胰腺毒性，在臨床上已被廣泛使用。羅格列酮是目前唯一在 臨床使用的TZD類處方藥物，其活性比曲格列酮高100倍，迄今為止在臨床實驗中沒有發(fā)現(xiàn) 肝毒性，市場前景非常廣闊。
[0005] 盡管羅格列酮藥物有多種配方和制劑，但市面上還沒有將羅格列酮和鹽酸倍他司 汀組合制備以提高降糖作用的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種效果好、無副作用的藥物組合 物。具體而言，本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的。
[0007] 對現(xiàn)有技術(shù)分析，鹽酸倍他司汀，常用來主要用于美尼爾氏綜合征，血管性頭痛及 腦動脈硬化；鹽酸羅格列酮治療2型糖尿病，是一種可溶藥物，本申請發(fā)明人將兩者藥物創(chuàng) 造性的結(jié)合在一起，用于治療代謝類綜合征的患者，并可用于治療急性缺血性腦血管疾病， 通過大量的臨床前研究，令人意想不到的是，鹽酸羅格列酮與鹽酸倍他司汀有表現(xiàn)出驚人 的協(xié)同作用。
[0008] 進一步地，本申請發(fā)明人經(jīng)過不斷探索性的實驗，將鹽酸羅格列酮、鹽酸倍他司汀 與篩選出的藥用輔料結(jié)合，所得到的組合物穩(wěn)定性高，適合長期儲存，鹽酸羅格列酮與鹽酸 倍他司汀的重量用量比為1-5:1，優(yōu)選的比例為1. 6-3. 2:1，進一步優(yōu)選為2. 5:1，通過本發(fā) 明的組合物可以制備的劑型，包括普通片、緩釋片、膠囊、緩釋膠囊、分散片、顆粒劑、口崩片 等，實驗發(fā)現(xiàn)制備成普通片、膠囊，具有良好的效果，制備方法也可以按照本領(lǐng)域公知的方 法制備。常用于預(yù)防或治療代謝類綜合征的藥物中的用途，也可以被用來預(yù)防或治療美尼 爾氏綜合征的功能。
[0009] 經(jīng)過發(fā)明人對鹽酸羅格列酮、鹽酸倍他司汀的聯(lián)合藥物的比例進行篩選，值得說 明的是，日用量鹽酸倍他司汀2-8mg/d聯(lián)合鹽酸羅格列酮2-8mg/d，尤其是鹽酸倍他司汀 5mg/d聯(lián)合鹽酸羅格列酮2mg/d治療代謝類綜合征效果最好，動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，二者的聯(lián) 合用藥均明顯優(yōu)于任何一種單獨的同劑量用藥，聯(lián)合用藥不僅具備長期保持顯著治療代謝 類綜合征的效果，還具有顯著降低美尼爾氏綜合征的功能。
[0010] 通過藥理方面的研究工作表明，鹽酸羅格列酮、鹽酸倍他司汀的聯(lián)合用藥與現(xiàn)有 技術(shù)相比，本發(fā)明具有顯著的技術(shù)效果，當(dāng)用本發(fā)明的組合物時，尤其是采用優(yōu)選的配比 時，具有令人吃驚的技術(shù)效果，明顯優(yōu)于單一劑量的藥物，同時降低了單純大量的使用同一 種藥物帶來的副作用，本發(fā)明的藥物制備可采用一般藥物制劑的方法，操作簡便適合工業(yè) 化生產(chǎn)。 具體實施例
[0011] 實施例1 :復(fù)方1000片的處方
[0012] 鹽酸倍他司汀 Sg 鹽酸羅I各列酮 2g 乳糖 60g 微晶纖維素 3()g 羧甲基淀粉鈉 i5g 5%PVP乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 5g
[0013] 制備工藝；
[0014] ⑴按配比將鹽酸倍他司汀和鹽酸羅格列酮組合物過80目篩，輔料乳糖、微晶纖 維素和羧甲淀粉鈉過100目篩，與主藥一起混合均勻；
[0015] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干濕均勾，用16-24目篩制粒；
[0016] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊即得。
[0017] 實施例2
[0018] 鹽酸倍他司汀 ％ 鹽酸羅格列酮 4g 甘露糖 7% 微晶纖維素 40g 羧甲基淀粉鈉 18g 5%PVP乙醇溶液逛量 硬脂酸鎂
[0019] 制備工藝；
[0020] (1)按配比將鹽酸倍他司汀和鹽酸羅格列酮組合物過80目篩，輔料甘露糖、微晶 纖維素和羧甲淀粉鈉過100目篩，與主藥一起混合均勻；
[0021] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干濕均勾，用16-24目篩制粒；
[0022] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸鎂混合均勾，裝膠囊即得。
[0023] 實施例3
[0024] 鹽酸倍他司汀 4,8g 鹽酸羅格列酮 3f
[0025] 乳糖 60g 微晶纖維素 3:Qg 預(yù)交化淀粉 15g 5%PVP乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 Sg.
[0026] 制備工藝；
[0027] (1)按配比將鹽酸倍他司汀和鹽酸羅格列酮組合物過80目篩，輔料乳糖、預(yù)交化 淀粉、微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過100目篩，與主藥一起混合均勻；
[0028] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干濕均勾，用16-24目篩制粒；
[0029] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸鎂混合均勾，裝膠囊即得。
[0030] 實施例4
[0031] Ife酸倍他司汀 A6g 鹽酸羅格列酮 3g 蔗餹 5 Og 微晶纖維素 40g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g 5%PVP乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂. 5g
[0032] 制備工藝；
[0033] (1)按配比將鹽酸倍他司汀和鹽酸羅格列酮組合物過80目篩，輔料蔗糖、微晶纖 維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過100目篩，與主藥一起混合均勻；
[0034] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干濕均勾，用16-24目篩制粒；
[0035] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸鎂混合均勾，裝膠囊即得。
[0036] 實施例5
[0037] 鹽酸倍他司汀 IOg 鹽酸羅格列酮 2g 乳糖 60g 徼晶纖維素 30g 預(yù)交化淀粉 15：g 5%PVP乙醇溶液 適量
[0038] 硬脂酸棕櫚酸鎂 5g
[0039] 制備工藝；
[0040] (1)按配比將鹽酸倍他司汀和鹽酸羅格列酮組合物過80目篩，輔料乳糖、預(yù)交化 淀粉和微晶纖維素過100目篩，與主藥一起混合均勻；
[0041] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干濕均勾，用16-24目篩制粒；
[0042] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸棕櫚酸鎂混合均勻，裝膠囊即得。
[0043] 實施例6有關(guān)物質(zhì)的測定
[0044] 對實施例1-5所獲得膠囊進行有關(guān)物質(zhì)的測定，加速試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單雜均小于 0.01，總雜