多糖纖維素止血隔離抗菌修復膠液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及外科手術中的醫(yī)用敷料，特別是涉及在外科手術過程中抗菌、止血、防 粘連的修復膠液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 外科手術會給組織器官帶來一定程度的創(chuàng)傷，如何有效的控制體腔內毛細血管及 小靜脈的滲血和組織創(chuàng)面的滲液、從而避免粘連現(xiàn)象的發(fā)生，以及如何控制創(chuàng)傷組織的感 染，得到越來越廣泛的關注。
[0003] 粘連是結締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結合在一起而成的異常結構。粘連的 形成具有普遍性，據報道65% -95%的腹腔和盆腔手術可導致不同程度的粘連。它增加了 再次手術的困難以及進一步發(fā)生并發(fā)癥的潛在性。預防粘連的目的是在保證正常傷口愈合 和避免感染的前提下，消除或減少粘連的發(fā)生率和嚴重程度。感染是術后最常見的并發(fā)癥， 主要是由于組織創(chuàng)面暴露于非潔凈環(huán)境中，細菌在組織創(chuàng)面及內部繁殖而引起的。目前臨 床常見的對抗感染的方式主要是預防性的使用抗感染藥物，但是由此引起的后果是細菌對 抗感染藥物的耐藥增加，嚴重情況下會引起患者治療失敗。
[0004] 目前臨床使用的沖洗液只能起到物理性的沖洗、清潔創(chuàng)面的作用而不能達到快速 止血、減少粘連、輔助修復和抑菌的效果，易導致術后感染或并發(fā)癥的產生，因此，臨床上在 提高操作技術的同時更需要一種可降解的生物止血、抑菌材料加以配合來降低手術的危險 系數。
[0005] 植物類提取的多糖類成份近幾年被廣泛應用于臨床上，其止血和防粘連作用被逐 步發(fā)現(xiàn)。如關于羧甲纖維素鈉止血防粘連試驗已有很多相關論文報道。羧甲基纖維素（CMC) 是一種天然纖維素經化學改性得到的高分子線性多糖，具有無毒、良好的生物相容性、降解 性、可再生性和吸濕性的特性，是目前最重要的水溶性纖維素衍生物之一。CMC分子在水 溶液中能形成一個三維空間網狀結構，在醫(yī)用領域中主要作為一種新型抗粘連材料得以應 用。
[0006] CMC是由纖維素葡萄糖環(huán)上羥基的氫原子被羧甲基取代后形成的，CMC的取代度 (DS)是指分子中每個葡萄糖苷單元上的羥基（-OH)通過醚鍵被羧甲基鈉（_CH2C00Na)代替 的平均數目。取代度是衡量CMC品質的最重要指標之一，不同取代度的CMC因具有不同的 溶解性、吸附性、酸沉淀PH值、抗鹽性、酶解性等而在應用方面有所差別。
[0007] 通常用短棉絨（纖維素含量高達98% )或木漿為原料，通過堿化處理后再與添 加醚化劑進行醚化反應而成，按反應條件的不同，可獲得羧甲基團取代度很廣的范圍（即 0.4-1. 5,最高理論值為3.0)的CMC。在纖維素分子中的失水葡萄糖上，有三個羥基可以被 羧甲基取代，由核磁共振法測得2位、3位、6位羥基相對的被羧甲基取代的比率為2:1:1. 5。 DS范圍不同的CMC，其溶解特性有所不同。CMC在水中的分散度與取代度及其分子質量有 關，DS值增加使得溶解速度加快。
[0008] 目前市場上銷售的羧甲基纖維素醚取代度都在0.6-1. 2左右。隨著應用領域不斷 擴大，各種復雜和惡化的應用環(huán)境要求在高溫、低pH值、高鹽含量的使用環(huán)境下，要求取代 度更高、取代更均勻的羧甲基纖維素醚已成為國內外的普遍趨勢。超高取代度羧甲基纖維 素具有更寬的取代度和粘度范圍，更高的貯存穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，更好的耐酸堿性和耐鹽 性，以及良好的流變性和更小的觸變性等，可以更好地應用在醫(yī)藥、石油開采、日用化工等 許多領域。
[0009] 病原微生物廣泛存在于人類的生活環(huán)境中，如醫(yī)療器械、保健產品、水凈化系統(tǒng)、 食品包裝與儲存、家庭衛(wèi)生用具等領域的微生物污染問題日益嚴重，已成為公眾關注的焦 點。使用含有抗菌劑的抗菌材料是應對這一問題簡單有效的方法。
[0010] 季銨鹽作為抗菌基團的抗菌劑研究較多，但其存在抗菌持續(xù)時間較短，藥用劑量 大，長期使用易于使細菌對其產生抗藥性等缺點。季鱗鹽類抗菌劑相較季銨鹽的優(yōu)越性在 于：季鱗鹽更容易吸附細菌細胞；較季銨鹽更穩(wěn)定，與一般的氧化還原劑及酸、堿等都不發(fā) 生反應；季鱗鹽抗菌劑使用范圍廣，配合、pH = 2~12均可發(fā)揮較好的抗菌效力，而季銨鹽 抗菌劑只有在pH多9時才表現(xiàn)出較高的抗菌活性。
[0011] 季鱗鹽的抗菌性已經得到廣泛的認可，主要應用于塑料、纖維、橡膠、涂料、水凈化 等制品。但是季鱗鹽與皮膚接觸時有一定的刺激性，從而限制了其在醫(yī)療用品的應用。迄 今為止，關于將季鱗鹽抗菌材料應用于皮膚、粘膜等損傷表面的研究，還未見相關報道。

【發(fā)明內容】

[0012] 發(fā)明目的：本發(fā)明的第一目的是提供一種具備快速止血、減少粘連、輔助修復和抑 菌作用的多糖纖維素止血隔離抗菌修復膠液；
[0013] 本發(fā)明的第二目的是提供該修復膠液的制備方法。
[0014] 技術方案：本發(fā)明所述的修復膠液，是以羧甲基纖維素鈉和季鱗鹽抗菌劑為主要 原料，以注射用水為載體，經氯化鈉調節(jié)滲透壓后制成的等滲滅菌的高分子生物膠液，其中 各組分的重量百分數如下：
[0015] 羧甲基纖維素鈉 ：0· 3% -L 0% ;
[0016] 季鱗鹽抗菌劑：0· 8% -L 5% ;
[0017] 氯化鈉：0· 8%-1. 0% ;
[0018] 注射用水：余量。
[0019] 在上述多糖纖維素止血隔離抗菌修復膠液中，羧甲基纖維素鈉的重量百分數優(yōu)選 為0. 5% -0. 8%，季鱗鹽抗菌劑的重量百分數優(yōu)選為1. 0% -1. 5%;氯化鈉的重量百分數優(yōu) 選為 0· 85% -0· 95%。
[0020] 更優(yōu)選的，羧甲基纖維素鈉的重量百分數為0. 5%，季鱗鹽抗菌劑的重量百分數為 1.2% ;氯化鈉的重量百分數為0.9%。
[0021] 所述季鱗鹽抗菌劑的通式為PR3YX,通式中P為磷原子，R為苯基，Y為CU C2、C6、 C10、C12、C14的直鏈烷基中任意一種，X為溴原子；如季鱗鹽抗菌劑可為甲基三苯基溴化 鱗、乙基二苯基漠化鱗、己基二苯基漠化鱗、十^烷基二苯基漠化鱗等。
[0022] 優(yōu)選的，所述羧甲基纖維素鈉為高取代度的羧甲基纖維素鈉。
[0023] 高取代度羧甲基纖維素鈉的制備方法如下：
[0024] 在室溫條件下，以質量濃度為70-80%的異丙醇/乙醇（80/20) ( "80/20"代表重 量百分數為80 %的異丙醇和重量百分數為20 %的乙醇的混合溶液）溶液為溶劑，加入一定 量的纖維素，待其溶解后，加入質量濃度為40-50 %的NaOH水溶液，逐漸升溫至40-50 °C，攪 拌堿化40~60min，其中，異丙醇/乙醇（80/20)溶液、纖維素及NaOH水溶液的百分比為 8 ~10:1: L 5 ~3 ;
[0025] 在上述反應所得溶液中緩緩加入質量濃度為70-80 %的氯乙酸/乙醇溶液 (60/40) ( "60/40"代表重量百分數為60%的氯乙酸和重量百分數為40%的乙醇的混合溶 液），氯乙酸/乙醇溶液與纖維素的百分比為4~5:1，攪拌混合20-30min，將混合溶液升溫 至60~70°C進行醚化反應，反應時間2~2. 5h ;
[0026] 再加入質量濃度為40-50 %的NaOH水溶液，升溫至75~80 °C進行二次醚化，保持 溫度反應1. 5~2h，前后兩次加入的NaOH水溶液的摩爾比為1:1. 5~2 ;
[0027] 將所得產物用醋酸中和至pH = 7~8,用質量濃度為70-80%的乙醇水溶液分三 次洗滌除去反應副產物，再在真空干燥箱中80~KKTC下干燥4-5h，即得高取代度的羧甲 基纖維素鈉；此方法制得的羧甲基纖維素鈉的取代度不低于1. 3。
[0028] 本發(fā)明所述多糖纖維素止血隔離抗菌修復膠液的制備方法，是將羧甲基纖維素 鈉、季鱗鹽抗菌劑和氯化鈉溶解于注射用水中制成等滲滅菌的液體。具體制備步驟如下：
[0029] A.稱取重量百分數為0. 3-1. 0%的羧甲基纖維素鈉溶于注射用水中，攪拌靜置， 使其溶解，稱取重量百分數為〇. 8-1. 5%季鱗鹽抗菌劑加