在uhmwpe中共混多種添加劑的協(xié)同作用
【專利說明】在UHMWPE中共混多種添加劑的協(xié)同作用
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年5月4日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080031064. 8,發(fā)明名稱為"在 UHMffPE中共混多種添加劑的協(xié)同作用"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2009年5月4日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/175, 308號(hào)的優(yōu)先權(quán)， 該申請(qǐng)通過全文引用結(jié)合到本文中。
[0004] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及抗氧化的聚合物，包括它們的制造和用途。其包括抗氧化的交聯(lián)的超 高分子量聚乙烯（UHMffPE)作為非限制性實(shí)例。本發(fā)明還涉及聚合物（包括抗氧化的交聯(lián) 的UHMWPE)在人造身體構(gòu)件（包括含有一種或多種這種聚合物或由一種或多種這種聚合物 制成的醫(yī)療假體）中的用途。非限制性實(shí)例包括用于置換關(guān)節(jié)（比如髖和膝關(guān)節(jié)）的醫(yī)療 假體，其中聚合物（比如抗氧化的UHMffPE)形成關(guān)節(jié)的軸承（bearing)部件，包括提供關(guān)節(jié) 的接合部件的表面。在一個(gè)非限制性實(shí)例中，醫(yī)療假體的一部分含有形成表面（比如髖臼 表面）的聚合物軸承，醫(yī)療假體的另一部分（比如由金屬或陶瓷制成的球形部分）對(duì)著該 表面，在身體中使用關(guān)節(jié)期間對(duì)著軸承表面接合。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 在關(guān)節(jié)成形術(shù)中的假體植入物（比如人造膝和髖植入物）通常涉及金屬或陶瓷球 形構(gòu)件（其通常為關(guān)節(jié)的一半的一部分）對(duì)著聚合物（比如UHMWPE，其通常為關(guān)節(jié)的另一 半，并且為凹的容器形狀，用于接受球形構(gòu)件的接合）接合。十年多以前發(fā)現(xiàn)，將UHMffPE暴 露于電離輻射使材料交聯(lián)并且導(dǎo)致顯著改進(jìn)的耐磨性。與之相反，電離輻射還導(dǎo)致聚合物 鏈的鏈斷裂并在材料中產(chǎn)生長效自由基。如果這些自由基不被消滅，則它們與氧反應(yīng)并導(dǎo) 致聚合物氧化和隨后的機(jī)械和摩擦學(xué)性質(zhì)劣化。為了消滅自由基，通常進(jìn)行輻照后熱處理。
[0008] 已顯示，將交聯(lián)的聚合物加熱超過熔融溫度（即，再熔融）消滅交聯(lián)的材料中的所 有可測量的自由基并使其相對(duì)于氧化穩(wěn)定。另一方面，由于交聯(lián)的鏈的降低的移動(dòng)性抑制 鏈折疊成為結(jié)晶薄層，再熔融也導(dǎo)致結(jié)晶度下降，這導(dǎo)致屈服強(qiáng)度和最終的拉伸強(qiáng)度降低。
[0009] 或者，可將交聯(lián)的聚合物加熱至低于熔融溫度的溫度（即，低于熔點(diǎn)（sub-melt) 退火）。由于在低于熔點(diǎn)退火期間，較大的結(jié)晶薄層不熔融，結(jié)晶度通常保持或提高，這樣通 常保持或改進(jìn)屈服強(qiáng)度并導(dǎo)致所得到的材料的最終拉伸強(qiáng)度較少降低。與此相反，選擇低 于熔點(diǎn)熱處理在材料的未熔融的結(jié)晶區(qū)域中留下可測量量的自由基，這些自由基可隨時(shí)間 迀出并氧化。
[0010] 這些權(quán)衡的結(jié)果是，期望使高度交聯(lián)的UHMffPE相對(duì)于氧化穩(wěn)定而不會(huì)損害機(jī)械 性質(zhì)的方法。
[0011] 將UHMffPE樹脂與抗氧化劑共混已用于取消那些方法固有的對(duì)輻照后的熱處理以 及隨后的權(quán)衡的需求。該方法將單一抗氧化劑與樹脂共混，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將共混物壓 實(shí)，比如通過壓塑或柱塞壓出。隨后將該已壓實(shí)的共混物暴露于電離輻射，使材料交聯(lián)并改 進(jìn)耐磨性。已共混的抗氧化劑作為自由基清除劑運(yùn)作，并通過向被破壞的聚合物鏈容易地 供給氫（H)原子而中斷氧化路徑，進(jìn)而，使該自申基形成不與氧反應(yīng)的穩(wěn)定的自由基。由于 使用該特定的方法可能不需要輻照后的熱處理來去除自由基，因此機(jī)械性質(zhì)不劣化至相同 的程度。
[0012] 另一方面，該共混方法存在兩個(gè)固有的問題。首先，每個(gè)抗氧化劑分子能供給有限 數(shù)量的氫原子/淬滅或消滅有限數(shù)量的自由基。例如，每個(gè)維生素 E分子能淬滅兩個(gè)自由基 已理論化。結(jié)果是，在清除自由基期間，抗氧化劑的消耗可限制保護(hù)免受氧化的有效時(shí)間。 例如，如果抗氧化劑的濃度太低，則在消滅所有的自由基之前，所有的自由基-淬滅能力可 能被消耗，這可導(dǎo)致剩余可與氧反應(yīng)并引起氧化的自由基。由該預(yù)期，優(yōu)選具有高濃度的抗 氧化劑，以確保在捕獲所有的自由基之前并非所有的抗氧化劑被消耗，并且使長期抗氧化 性最大化。另一方面，提高抗氧化劑的濃度超過某一限度可導(dǎo)致過飽和，這可引起抗氧化劑 從聚乙烯中洗脫或擴(kuò)散出來。該洗脫的結(jié)果可能是抗氧化劑與人體的不期望的相互作用或 者材料表面剩余的抗氧化劑耗盡。
[0013] 第二，經(jīng)輻照的聚合物的改進(jìn)的耐磨性取決于通過電離輻射產(chǎn)生自由基和隨后的 自由基的組合以在聚合物鏈之間形成化學(xué)鍵（即，交聯(lián)）。在輻照期間存在抗氧化劑清除這 些自由基中的一些，并且導(dǎo)致不期望的抑制交聯(lián)。結(jié)果是，與不含抗氧化劑的聚合物相比， 需要更高的輻照劑量來產(chǎn)生相同水平的耐磨性。提高輻照劑量來克服抑制交聯(lián)的結(jié)果是， 交聯(lián)的材料的延展性和韌性被進(jìn)一步降低。由該預(yù)期，優(yōu)選使抗氧化劑的濃度最小化，使得 抑制交聯(lián)和實(shí)現(xiàn)給定的耐磨性所需的輻照劑量最小化。
[0014] 美國專利7431874和7498365號(hào)（各專利通過引用結(jié)合到本文中）公開了一種方 法以避免共混的這些問題。根據(jù)該方法，在通過擴(kuò)散將維生素 E(Vit E)引入到材料之前， 將UHMffPE壓實(shí)和輻照。由于在輻照時(shí)材料不含抗氧化劑，因此不抑制交聯(lián)。由于不涉及抑 制，可提高在聚合物中Vit E的濃度，以確保存在多于足夠量的抗氧化劑來淬滅所有存在的 自由基并提供長期抗氧化性。
[0015] 該擴(kuò)散方法的消極方面涉及將足夠量的Vit E擴(kuò)散至材料之中和在整個(gè)構(gòu)件中均 化濃度所需的時(shí)間和花費(fèi)。此外，在該方法中通常利用的較高濃度的Vit E導(dǎo)致大的濃度 梯度，這可導(dǎo)致Vit E從聚乙烯中洗脫或擴(kuò)散出來和表面抗氧化劑耗盡。
[0016] 在過去已考慮協(xié)同抗氧化劑的組合和它們對(duì)自由基淬滅和抗氧化劑"再生"或"再 循環(huán)"的影響，但是從未涉及醫(yī)療應(yīng)用，包括醫(yī)療假體。例如，在文獻(xiàn)中已證實(shí)，通過與其他 分子（比如抗壞血酸（維生素 C))的化學(xué)反應(yīng)，體內(nèi)發(fā)生Vit E的再生。這種相互作用的 結(jié)果是，Vit E分子被"再裝載"并且在理論上可淬滅2個(gè)更多（2m〇re)的自由基。該方法 可使用低濃度的抗氧化劑無限地進(jìn)行，以提供長期抗氧化性?；谀[瘤學(xué)研究，類似的通過 協(xié)同分子的姜黃素體內(nèi)再生已理論化。在聚合科學(xué)中，通過類似的協(xié)同機(jī)理，在聚丙烯的熔 融處理期間，Vit E與磷酸鹽抗氧化劑的組合或Vit E與多元醇的組合均減少顏色的變化， 并且促進(jìn)Vit E $父尚的保留。
[0017] 現(xiàn)有技術(shù)中涉及UHMffPE的所有努力是將僅一種抗氧化劑共混至UHMffPE中。此外， 例如，EP公布的專利申請(qǐng)EP2047823 Al號(hào)具體陳述了出于"經(jīng)濟(jì)和效率的原因"，"優(yōu)選一 種抗氧化劑"。摻入單一的抗氧化劑的問題在于，在處理期間，在處理之后淬滅自由基期間 和在使用/服務(wù)期間，抗氧化劑被至少部分消耗。結(jié)果是，現(xiàn)有技術(shù)組合物需要較高濃度的 抗氧化劑以確保存在足夠的抗氧化劑來保護(hù)醫(yī)療裝置在使用壽命期間免受長期氧化。對(duì)較 高濃度的單一的抗氧化劑的這種需求還導(dǎo)致抑制交聯(lián)，需要較高輻照劑量以實(shí)現(xiàn)給定的耐 磨性，并且，最終導(dǎo)致劣化的機(jī)械性質(zhì)。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明涉及向交聯(lián)的UHMffPE中加入兩種或更多種添加劑改進(jìn)材料的抗氧化性多 于單獨(dú)的兩種添加劑的累加效應(yīng)（即，協(xié)同）的發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)涉及至少通過向UHMffPE中加 入兩種或更多種不同的抗氧化劑或添加劑來制備抗氧化的UHMffPE的方法、使用該抗氧化 的UHMffPE制備的醫(yī)療假體以及該醫(yī)療假體在需要這種醫(yī)療假體的患者中的用途。
[0020] 用于本發(fā)明的若干可能的處理路線的實(shí)例示于圖1。本發(fā)明包括醫(yī)療裝置的組合 物，其中所選添加劑和/或抗氧化劑的組合解決當(dāng)前與單一的抗氧化劑的共混和不足的交 聯(lián)（可使UHMffPE的摩擦學(xué)性能劣化）相關(guān)的前述問題中的一個(gè)或兩個(gè)。
[0021 ] 本發(fā)明包括將所選協(xié)同添加劑/抗氧化劑與另一種抗氧化劑共混至UHMffPE中，使 抗氧化劑再生或再循環(huán)，并且在自由基清除期間避免抗氧化劑的消耗，這樣還可使用較低 濃度的抗氧化劑來生產(chǎn)醫(yī)療裝置，該裝置不僅實(shí)現(xiàn)較高的抗氧化性，而且產(chǎn)生高度耐磨性 表面。此外，較低濃度的抗氧化劑可導(dǎo)致當(dāng)暴露于福射時(shí)較少抑制交聯(lián)，這樣降低實(shí)現(xiàn)給定 的耐磨性對(duì)較高的輻照劑量的需求，進(jìn)而，導(dǎo)致機(jī)械性質(zhì)的較少劣化?；蛘?，與現(xiàn)有技術(shù)裝 置相比，即使具有類似濃度的抗氧化劑。本發(fā)明具有改進(jìn)的抗氧化性。
[0022] 此外，本發(fā)明比起現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于，在壓實(shí)/處理期間保存抗氧化劑，以及在 處理和/或服務(wù)期間減少UHMffPE顏色的變化。
[0023] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種用于制備用于醫(yī)療假體的交聯(lián)的抗氧化的 UHMffPE的方法，所述方法包括以下步驟：（i)得到UHMffPE樹脂；（ii)將所述UHMffPE樹脂與 第一量的第一添加劑和第二量的第二添加劑二者組合，其中第一和第二添加劑為不同的添 加劑；（iii)將已與第一和第二添加劑組合的UHMffPE壓實(shí)；和（iv)使所述已壓實(shí)的UHMffPE 交聯(lián)以產(chǎn)生抗氧化的UHMWPE。
[0024] 在某些實(shí)施方案中，在與至少第一和/或第二添加劑組合之前，將UHMffPE樹脂交 聯(lián)，例如通過輻照或化學(xué)交聯(lián)。
[0025] 在某些實(shí)施方案中，通過輻照交聯(lián)或通過化學(xué)交聯(lián)使UHMffPE交聯(lián)。
[0026] 在本發(fā)明的再其他實(shí)施方案中，通過至少第一和至少第二添加劑的組合對(duì)抗氧化 性的協(xié)同作用，使得第一和/或第二添加劑的量降低以實(shí)現(xiàn)例如與較高濃度的任一種單獨(dú) 的添加劑可實(shí)現(xiàn)的相同水平的抗氧化性。
[0027] 再其他，在某些實(shí)施方案中，由于在UHMffPE中較低量的至少第一和/或至少第二 添加劑，與如果存在單一的添加劑所需的劑量相比，輻照或化學(xué)交聯(lián)的劑量可降低，因?yàn)樵?本發(fā)明的UHMffPE中較低濃度的抗氧化劑添加劑允許以較低的劑量交聯(lián)，因?yàn)榇嬖谳^少的 添加劑影響交聯(lián)。
[0028] 在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第 一添加劑的量為約50ppm-約5, OOOppm，更優(yōu)選為約50ppm-約2, OOOppm，還更優(yōu)選為約 IOOppm-約1，OOOppm，進(jìn)一步優(yōu)選為約200ppm_約800ppm，基于所述UHMffPE的相對(duì)量，并 且在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第二添加劑的量為約50ppm-約5, OOOppm， 更優(yōu)選為約50ppm-約2, OOOppm，還更優(yōu)選為約IOOppm-約1，OOOppm，進(jìn)一步優(yōu)選為約 200ppm-約800ppm，基于所述UHMffPE的相對(duì)量。
[0029] 在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，在步驟（ii)(以上）中與UHMffPE樹脂組合的第一添 加劑的量為約0. 005 %重量-約0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的相對(duì)量，并且在步驟（ii) 中與UHMffPE組合的第二添加劑的量為約0. 005 %重量-約0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的 相對(duì)量。
[0030] 更具體地，在通過輻照進(jìn)行交聯(lián)的某些實(shí)施方案中，交聯(lián)的劑量為約I. 5MRad-約 30MRad，更優(yōu)選為約2. 5MRad-約15MRad，還更優(yōu)選為約2. 5MRad-約12MRad。
[0031] 在其他實(shí)施方案中，在已如上所述制備抗氧化的UHMffPE (與兩種或更多種添加劑 組合，壓實(shí)和交聯(lián)）之后，將其進(jìn)一步機(jī)械加工成為用于醫(yī)療假體的軸承構(gòu)件。
[0032] 在某些實(shí)施方案中，已組合、壓實(shí)和交聯(lián)的UHMffPE以及由其制備的軸承構(gòu)件的交 聯(lián)密度為約 0. 03mol/dm3-約 0. 50mol/dm3
[0033] 在更多的實(shí)施方案中，包括在如上討論的那些中，第一添加劑選自酚類抗氧化劑 和受阻胺，并且第二添加劑選自磷添加劑、多元醇、酚類抗氧化劑、受阻胺、類胡蘿卜素、基 于氨基酸的添加劑、硫代協(xié)同劑和酸抗氧化劑。
[0034] 再其他，在包括如上討論的那些的實(shí)施方案中，第一添加劑的酚類抗氧化劑選自 生育酚、生育三烯酚、類姜黃素、類黃酮、苯丙素和合成的酚類抗氧化劑；第一添加劑的受阻 胺抗氧化劑選自 chimassorb944、chimassorb 119 FL、cyasorb UV 3346、tinuvin 144、 tinuvin 765tinuvin 77