用于治療口腔干燥和用于牙齒治療的組合物的制作方法
【專利說明】用于治療口腔干燥和用于牙齒治療的組合物
[0001] 貫穿本申請，在括號中引用了一些出版物。在緊鄰權(quán)利要求書之前可以找到所有 這些出版物的引用處。這些出版物的公開內(nèi)容在此通過引用整體并入本申請中。
【背景技術(shù)】
[0002] 口腔干燥是口干的主觀感覺并且可能與唾液分泌減少或不足相關(guān)。唾液和唾液流 幫助防止微生物在口中積聚（Nederfors等.1997)。唾液對于牙齒的有效再礦化也是必需 的（Narhi等.1999)。唾液流使食物消化開始并且?guī)椭芙馐澄镱w粒和從口中移除食物顆 粒。唾液還潤滑口的粘膜，使講話、進食和吞咽更容易并且防止了對口表面的機械損傷?？?腔干燥是普遍發(fā)生的疾病并且導(dǎo)致較高的口腔并發(fā)癥風(fēng)險。
[0003] 多樣的癥狀和結(jié)果都與口腔干燥相關(guān)。癥狀包括口臭、喉痛、口腔灼燒、吞咽困難 和味覺改變?？谇桓稍镞€引起牙科疾病，包括口腔黏膜潰瘍、齲齒和牙周變性、口腔感染和 呼吸道感染。
[0004] 口腔干燥的已知原因包括引起以下情況的各種疾?。和僖合俚钠髻|(zhì)性改變、由全 身性疾病引起的唾液腺的病理學(xué)改變、由于放射治療引起的唾液腺受損、HIV感染（AIDS)、 由于老化引起的分泌功能減退和施用多種藥物的作用。精神疲勞或應(yīng)激也可能是因素。
[0005] 多種藥物還導(dǎo)致了作為副作用的口腔干燥。可引起口腔干燥的藥物的實例包括： 利尿劑如三氯噻嗪和呋塞米、降壓藥如利血平和鹽酸可樂定、抗膽堿能藥如硫酸阿托品以 及抗組胺藥如氯苯啦胺（chlorphenylamine)馬來酸鹽。其另一些實例包括各種祛痰劑/ 咳嗽抑制劑、抗帕金森藥、精神藥物、抗抑郁藥、鎮(zhèn)定劑、肌肉松弛劑、阿片劑和其它麻醉劑。 放射治療在口腔外科和耳鼻喉科領(lǐng)域中對于治療惡性腫瘤變得越來越重要，并且?guī)缀醪豢?避免地因電離輻射而對唾液腺造成損傷。這種損傷可導(dǎo)致尤其嚴(yán)重的口腔干燥。藥物被認 為是較大比例的口腔干燥病例（特別是老年人）的原因（Nedefors等.1997)。認為影響唾 液水平的藥物列表包括多于400種藥劑（Narhi等.1999)。
[0006] 口腔干燥在老年人和女性中更為常見（Hochberg等· 1998 ;Nederfors等· 1997)。 在一項研究中，報道稱21. 3 %的男性和27. 3 %的女性患有口腔干燥（Nederfors等.1996)。 在老年2型糖尿病個體的另一項研究中，發(fā)現(xiàn)口干的患病率為25% (Borges BC等.2010)。 不同群體中口腔干燥的患病率為〇. 9%至46% (Orellana，M. F.等.2006)。
[0007] 治療口腔干燥有多種療法，但是許多都產(chǎn)生不利的副作用和有限的功效 (Cassolato，S.F.等.2003;Gupta，A.等.2006;Silvestre-Donat，F(xiàn).J.等.2004)。例如，蘋 果酸和檸檬酸已被用作唾液刺激劑。然而，其對牙釉質(zhì)具有去除礦物質(zhì)的作用（Anneroth， G.等· 1980 ;Davies，A. Ν· 2000) 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本申請?zhí)峁┝丝谇蛔o理組合物，其包含：
[0009] a)鴯鹋油；
[0010] 以及以下中的一項或更多項：
[0011] b) -種或更多種乳化劑，
[0012] c) -種或更多種蛋白酶，
[0013] d) 一種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑（remineralizing agent)，
[0014] e) 一種或更多種美白劑（whitening agent) 〇
[0015] 本申請?zhí)峁┝擞糜诿腊籽例X的口腔護理組合物，其包含一種或更多種美白劑，其 中所述組合物配制成包含以下的雙層片劑：
[0016] ⑴迅速崩解層；和
[0017] (ii)緩慢侵蝕層，
[0018] 其中所述一種或更多種美白劑均為氧化劑并且均僅存在于所述迅速崩解層中。
[0019] 本申請?zhí)峁┝丝谇蛔o理組合物，其包含：
[0020] a) -種或更多種ω脂肪酸；
[0021] 以及以下中的一項或更多項：
[0022] b) -種或更多種乳化劑，
[0023] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0024] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0025] e) -種或更多種美白劑。
【附圖說明】
[0026] 圖1.包含迅速崩解層和緩慢侵蝕層的雙層片劑。
[0027] 圖2.包含迅速崩解芯和緩慢侵蝕外層的雙層片劑。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029] 本申請?zhí)峁┝丝谇蛔o理組合物，其包含：
[0030] a)鴯鹋油；
[0031] 以及以下中的一項或更多項：
[0032] b) -種或更多種乳化劑，
[0033] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0034] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0035] e) -種或更多種美白劑。
[0036] 在一個實施方案中，所述組合物包含：
[0037] a)鴯鹋油；
[0038] 以及以下中的兩項或更多項：
[0039] b) -種或更多種乳化劑，
[0040] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0041] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0042] e) -種或更多種美白劑。
[0043] 在一個實施方案中，所述組合物包含：
[0044] a)鴯鹋油；
[0045] 以及以下中的三項或更多項：
[0046] b) -種或更多種乳化劑，
[0047] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0048] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0049] e) -種或更多種美白劑。
[0050] 在一個實施方案中，所述組合物包含：
[0051] a)鴯鹋油，
[0052] b) -種或更多種乳化劑，
[0053] c) -種或更多種蛋白酶，
[0054] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0055] e) -種或更多種美白劑。
[0056] 在一個實施方案中，口腔護理組合物基本由以下組成：
[0057] a)鴯鹋油；
[0058] 以及以下中的一項或更多項：
[0059] b) -種或更多種乳化劑，
[0060] c) -種或更多種蛋白酶，
[0061] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0062] e) -種或更多種美白劑。
[0063] 在一個實施方案中，所述組合物基本由以下組成：
[0064] a)鴯鹋油；
[0065] 以及以下中的兩項或更多項：
[0066] b) -種或更多種乳化劑，
[0067] c) -種或更多種蛋白酶，
[0068] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0069] e) -種或更多種美白劑。
[0070] 在一個實施方案中，所述組合物基本由以下組成：
[0071] a)鴯鹋油；
[0072] 以及以下中的三項或更多項：
[0073] b) -種或更多種乳化劑，
[0074] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0075] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0076] e) -種或更多種美白劑。
[0077] 在一個實施方案中，所述組合物基本由以下組成：
[0078] a)鴯鹋油，
[0079] b) -種或更多種乳化劑，
[0080] c) 一種或更多種蛋白酶，
[0081] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑，
[0082] e) -種或更多種美白劑。
[0083] 在一個實施方案中，所述組合物其中一種或更多種所述蛋白酶選自木瓜蛋白酶、 胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、胃蛋白酶和組織蛋白酶。
[0084] 在一個實施方案中，所述蛋白酶是莖菠蘿蛋白酶（stem bromelain)。莖菠蘿蛋白 酶提供抗炎作用。
[0085] 在一個實施方案中，所述組合物中存在50mg莖菠蘿蛋白酶。
[0086] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種美白劑選自過氧化脲和過 氧化氫。
[0087] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑選 自磷酸氫鈣、磷酸一鈣、磷酸三鈣和磷酸四鈣。
[0088] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述可溶性磷酸鈣再礦化劑是無定形磷酸 鈣。
[0089] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種乳化劑是磷脂。
[0090] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述磷脂是卵磷脂。
[0091] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述卵磷脂是無乳（dairy-free)和/或無蛋 的（egg-free)。與來源于蛋或乳的卵磷脂相比，無乳或無蛋卵磷脂為組合物提供了更長的 保存期限。
[0092] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。在一個實施方案 中，所述組合物其中所述卵磷脂來源于大豆。
[0093] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述組合物還包含益壽糖（isomalt)。
[0094] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述益壽糖選自galenlQ? 720和galenlQ? 721。
[0095] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述組合物還包含崩解劑。
[0096] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述崩解劑是交聚維酮。
[0097] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述組合物還包含硬脂酸鎂。
[0098] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述組合物還包含甘油。
[0099] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述組合物還包含氟化物。
[0100] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述再礦化劑為白色。
[0101] 在一個實施方案中，所述組合物配制成片劑、雙層片劑、多層片劑、口香糖、牙膏、 錠劑、粉末、凝膠、粘性凝膠、軟膏、乳膏、液體、漱口水或糖果。
[0102] 在一個實施方案中，所述組合物配制成圓形平面片劑或圓形凹面片劑。
[0103] 在一個實施方案中，所述組合物配制成雙層片劑。
[0104] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述雙層片劑包含迅速崩解層和緩慢侵蝕 層。
[0105] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種美白劑僅存在于所述迅速 崩解層中。
[0106] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述鴯鹋油和所述一種或更多種蛋白酶僅存 在于所述緩慢侵蝕層中。
[0107] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種美白劑僅存在于所述迅速 崩解層中；并且所述鴯鹋油和所述一種或更多種蛋白酶僅存在于所述緩慢侵蝕層中。
[0108] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述迅速崩解層包含量為按重量計0. 1%至 10. 0 %的過氧化脲。
[0109] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述迅速崩解層包含量為按重量計1.0%的 過氧化脲。
[0110] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述緩慢侵蝕層包含量為按重量計0. 1 %至 15 %的鴯鹋油。
[0111] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述緩慢侵蝕層包含量為按重量計10 %的鴯 鹋油。
[0112] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述緩慢侵蝕層包含量為按重量計0. 1 %至 20%的木瓜蛋白酶。
[0113] 在一個實施方案中，所述組合物其中所述緩慢侵蝕層包含量為按重量計10 %的木 瓜蛋白酶。
[0114] 本申請?zhí)峁┝酥委熁加锌谇桓稍锏膶ο蟮姆椒?，其包括以有效治療所述口腔干?的量向所述對象施用本申請的組合物。
[0115] 在一個實施方案中，所述方法其中所述組合物還美白所述對象口中的牙齒。
[0116] 在一個實施方案中，所述方法其中所述組合物還使所述對象口中的牙齒再礦化。
[0117] 在一個實施方案中，所述方法其中所述組合物還美白所述對象口中的牙齒并使其 再礦化。
[0118] 在一個實施方案中，所述方法其中所述組合物還降低所述對象的牙齒敏感性。
[0119] 在一個實施方案中，所述方法其中所述組合物還治療所述對象的齲齒。
[0120] 在一個實施方案中，所述方法其中所述對象是人。
[0121 ] 在一個實施方案中，所述方法其中所述對象是非人動物。
[0122] 在一個實施方案中，所述方法其中所述對象患有自身免疫病、糖尿病、舍格倫綜合 征（Sj6gren)_S. syndrome)，或者最近進行了放射治療或化學(xué)治療。
[0123] 在一個實施方案中，所述方法其中所述對象正在同時服用一種或更多種引起口腔 干燥的藥物。
[0124] 本申請?zhí)峁┝擞糜诿腊籽例X的口腔護理組合物，其包含一種或更多種美白劑，其 中所述組合物配制成包含以下的雙層片劑：
[0125] ⑴迅速崩解層；和
[0126] (ii)緩慢侵蝕層，
[0127] 其中所述一種或更多種美白劑均為氧化劑并且均僅存在于所述迅速崩解層中。
[0128] 在一個實施方案中，用于美白牙齒的口腔護理組合物基本由一種或更多種美白劑 組成，其中所述組合物配制成包含以下的雙層片劑：
[0129] ⑴迅速崩解層；和
[0130] (ii)緩慢侵蝕層，
[0131] 其中所述一種或更多種美白劑均為氧化劑并且均僅存在于所述迅速崩解層中。在 雙層組合物的一個實施方案中，所述組合物其中所述一種或更多種美白劑選自過氧化脲和 過氧化氫。
[0132] 在雙層組合物的一個實施方案中，所述組合物其中所述美白劑是過氧化脲并且以 所述崩解層的按重量計〇. 1%至10.0%的量存在。
[0133] 在雙層組合物的一個實施方案中，所述組合物其中所述美白劑是過氧化脲并且以 所述崩解層的按重量計1. 0%的量存在。
[0134] 在雙層組合物的一個實施方案中，所述組合物還包含以下中的一項或更多項：
[0135] a)鴯鹋油，
[0136] b) -種或更多種乳化劑，
[0137] c) -種或更多種蛋白酶，
[0138] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑。
[0139] 在雙層組合物的一個實施方案中，所述組合物還包含以下中的兩項或更多項：
[0140] a)鴯鹋油，
[0141] b) -種或更多種乳化劑，
[0142] c) -種或更多種蛋白酶，
[0143] d) -種或更多種可溶性磷酸鈣再礦化劑。
[0144] 在雙層組合物的一個