瑞舒伐他汀鈣膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，設(shè)及一種瑞舒伐他汀巧制劑及其制備方法，具體設(shè)及 瑞舒伐他汀巧膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀巧是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)研制， 已在美國(guó)、日本、歐洲、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，商品名"CREST0R"(中文商品名巧定， "CREST0R"為阿斯利康集團(tuán)公司的注冊(cè)商標(biāo)）。
[0003]瑞舒伐他汀巧，英文名：RosuvastatinCalcium,CAS登記號(hào)：147098-20-2,化學(xué) 名為：雙-圧-7- [4- (4-氣基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲橫酷基）氨基]-喀晚-5-基] (3R，5S) -3, 5-二徑基庚-6-締酸]巧鹽（2 :1)。分子式：也化師3〇6巧2?Ca，結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 瑞舒伐他汀巧是全合成的單一對(duì)映異構(gòu)體的第S代他汀類藥物，屬P-徑-P-甲 基戊二酷輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有血脂調(diào)節(jié)作用。瑞舒伐他汀巧片是一種降血 脂類固體口服制劑，在胃腸道中必須首先在胃腸液中溶出才能被吸收并到達(dá)體循環(huán)，藥物 在體內(nèi)的釋放和吸收直接影響其藥效。提高該藥溶出度是控制藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指 標(biāo)。因此，研究瑞舒伐他汀巧片的體外溶出行為意義重大。
[0006]由于瑞舒伐他汀巧分子中庚締酸鏈上的P，5-徑基非常不穩(wěn)定，尤其是碳-碳雙 鍵相鄰的徑基很容易被氧化成酬官能團(tuán)，也能夠發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合生成內(nèi)醋，因此在較高溫 度或較高濕度環(huán)境中，瑞舒伐他汀巧很容易降解，形成的主要產(chǎn)物為（3R，5S)內(nèi)醋降解產(chǎn) 物和氧化產(chǎn)物，從而給制劑生產(chǎn)和儲(chǔ)存造成困難。由此可見(jiàn)，通過(guò)處方篩選和制備工藝研究 制備一種穩(wěn)定性強(qiáng)的瑞舒伐他汀巧口服固體制劑顯得尤為重要。
[0007] W001/054669公開(kāi)了一種含有HMG-CoA還原酶抑制劑的片劑，通過(guò)向制劑處方中 加入Mg鹽、化鹽、A1鹽等多價(jià)鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。運(yùn)種方法在增加制劑穩(wěn)定性的 同時(shí)，卻給制劑帶來(lái)了雜質(zhì)含量增加較快的問(wèn)題。
[0008] W02008/035128公開(kāi)了一種包含無(wú)定形瑞舒伐他汀巧的新型藥物組合物，通過(guò)加 入氨氧化儀和/或乙酸巧或葡萄糖酸巧或甘油憐酸巧或氨氧化侶等堿性物質(zhì)，來(lái)提高制劑 的穩(wěn)定性。然而，大量的堿性劑的加入并不利于藥物制劑成型，且進(jìn)入人體后堿性劑還可能 導(dǎo)致多種預(yù)料不到的副作用，甚至可能導(dǎo)致藥物生物利用度的下降。
[0009] CN102028658A公開(kāi)了一種瑞舒伐他汀巧脂質(zhì)體固體制劑，由瑞舒伐他汀巧，大豆 卵憐脂，膽固醇，吐溫80,去氧膽酸鋼制成。通過(guò)制成脂質(zhì)體制得的瑞舒伐他汀巧固體制劑 雖然增加了穩(wěn)定性，然而由于脂質(zhì)體制劑工藝復(fù)雜，質(zhì)量難W控制，且作為輔料的憐脂價(jià)格 非常高，導(dǎo)致制劑成本高，不利于生產(chǎn)銷售。
[0010] 另外，由于瑞舒伐他汀巧在水中或0.Imol/L鹽酸或0.Imol/L氨氧化鋼溶液中幾 乎不溶，因此按照常規(guī)方法制備的瑞舒伐他汀巧口服固體制劑，均存在累積溶出度不高， 體內(nèi)生物利用度較低的問(wèn)題。同時(shí)，雖然瑞舒伐他汀巧的降脂作用顯著，但是較大劑量 (l〇-40mg)服用時(shí)易產(chǎn)生血藥濃度的"峰谷"波動(dòng)，從而發(fā)生如橫紋肌溶解癥、蛋白尿、腎病、 腎衰竭、肝毒性、咽炎、頭痛和流感樣癥狀等不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種瑞舒伐 他汀巧膠囊。
[0012] 一種瑞舒伐他汀巧膠囊，其包括如下重量份的組分：瑞舒伐他汀巧固體分散體 40-60份，微晶纖維素40-60份，硬脂酸儀1-5份。
[0013] 所述瑞舒伐他汀巧固體分散體，由如下步驟制備而成：
[0014] (1)將10-20g瑞舒伐他汀巧溶解在10-30ml有機(jī)溶劑中，得到溶液a;
[0015] (2)將40-60g固體載體溶解在150-300ml有機(jī)溶劑中，得到溶液b;
[0016] 做邊攬拌邊將溶液a加入到溶液b中，30-55°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑后，凍 干得到粉末狀瑞舒伐他汀巧固體分散體。
[0017] 所述步驟（1)和步驟（2)的有機(jī)溶劑均選自二氯甲燒和/或氯仿，優(yōu)選為二氯甲 燒。
[0018] 所述固體載體選自聚乙締化絡(luò)燒酬和/或泊洛沙姆，優(yōu)選為聚乙締化絡(luò)燒酬與泊 洛沙姆質(zhì)量比2:1-4:1的混合物。
[0019] 本發(fā)明還提供了所述瑞舒伐他汀巧膠囊的制備方法，其包括如下步驟：
[0020] (1)制備瑞舒伐他汀巧固體分散體；
[0021] (2)按配比稱取瑞舒伐他汀巧固體分散體、微晶纖維素和硬脂酸儀，混合均勻，裝 入膠囊。
[0022] 可W控制每個(gè)膠囊含瑞舒伐他汀巧約20mg。
[0023] 本發(fā)明中，
[0024] 聚乙締化咯燒酬，CAS號(hào)：84057-81-8,泊洛沙姆，CAS號(hào)：9003-11-6。二氯甲燒， CAS號(hào)：75-09-2。氯仿，CAS號(hào)：67-66-3。微晶纖維素，CAS號(hào)：9004-34-6。硬脂酸儀，CAS 號(hào)：557-04-0。
[00巧]本發(fā)明所述的瑞舒伐他汀巧膠囊溶出度好，穩(wěn)定性高，且制備方法簡(jiǎn)單，適合于大 規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[00%] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是W下實(shí)施例只用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人 員可W根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容，對(duì)本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0027] 實(shí)施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧固體分散體，由如下方法制備：
[0028] (1)將20g瑞舒伐他汀巧溶解在15ml二氯甲燒中，得到溶液a; W29] 似將45g固體載體溶解在200ml二氯甲燒中，得到溶液b;
[0030] (3)邊攬拌邊將溶液a加入到溶液b中，40°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去二氯甲燒后，凍干得 到粉末狀瑞舒伐他汀巧固體分散體。
[0031] 實(shí)施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧膠囊的制備方法，其包括如下步驟：
[0032] (1)制備瑞舒伐他汀巧固體分散體；
[003引似按配比稱取瑞舒伐他汀巧固體分散體、微晶纖維素和硬脂酸儀，混合均勻，裝 入膠囊，控制每個(gè)膠囊含瑞舒伐他汀巧約20mg。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 瑞舒伐他汀巧膠囊，包括如下組分：瑞舒伐他汀巧固體分散體48克，微晶纖維素 50克，硬脂酸儀2克。
[0036] 其中，制備實(shí)施例1用的瑞舒伐他汀巧固體分散體中所使用的固體載體為聚乙締 化絡(luò)燒酬與泊洛沙姆質(zhì)量比3:1的混合物。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] 按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0039] 與實(shí)施例1的區(qū)別在于：制備實(shí)施例2用的瑞舒伐他汀巧固體分散體過(guò)程中所使 用的固體載體替換為聚乙締化絡(luò)燒酬。 W40] 實(shí)施例3
[0041] 按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。
[0042] 與實(shí)施例1的區(qū)別在于：制備實(shí)施例3用的瑞舒伐他汀巧固體分散體過(guò)程中所使 用的固體載體替換為泊洛沙姆。
[0043] 測(cè)試?yán)艹龆燃胺€(wěn)定性測(cè)試
[0044] 按照中國(guó)藥典2010年版附錄XC第二法，測(cè)定實(shí)施例1-3制得的瑞舒伐他汀巧膠 囊的溶出度。具體方法為：W憐酸鹽緩沖液（P冊(cè).8) 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)， 依法操作，經(jīng)5min時(shí)，分別取溶液適量，濾過(guò)，棄去10ml初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液； 另取對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0. 28mg的溶液，精密 量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品 溶液與對(duì)照品溶液各100yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法W峰面積計(jì)算每 袋的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0045]將1-3制得的瑞舒伐他汀巧膠囊在40°C，75%相對(duì)濕度的條件下加速保存6個(gè)月， 然后再取出藥品測(cè)試其溶出度，考察期穩(wěn)定性。
[0046] 測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。
[0047] 表1 :溶出度測(cè)試結(jié)果
[0048]
[00例 由測(cè)試?yán)Y(jié)果可W看出，本發(fā)明的瑞舒伐他汀巧膠囊5min溶出度高，且在40。 75%相對(duì)濕度的條件下加速6個(gè)月后溶出度仍良好，穩(wěn)定性高。尤其是實(shí)施例1，制備瑞舒 伐他汀巧固體分散體過(guò)程中所使用的固體載體為聚乙締化絡(luò)燒酬與泊洛沙姆質(zhì)量比3:1 的混合物，與實(shí)施例2-3單獨(dú)使用聚乙締化絡(luò)燒酬或泊洛沙姆相比，溶出度更高，效果更 好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 瑞舒伐他汀鈣膠囊，其特征在于，包括如下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣固體分散 體40-60份，微晶纖維素40-60份，硬脂酸鎂1-5份。2. 如權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣膠囊，其特征在于，所述瑞舒伐他汀鈣固體分散 體，由如下步驟制備而成： (1) 將10-20g瑞舒伐他汀鈣溶解在10-30ml有機(jī)溶劑中，得到溶液a ; (2) 將40-60g固體載體溶解在150-300ml有機(jī)溶劑中，得到溶液b ; (3) 邊攪拌邊將溶液a加入到溶液b中，30-55°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑后，凍干。3. 如權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣膠囊，其特征在于：所述步驟（1)和步驟（2)的 有機(jī)溶劑均選自二氯甲烷和/或氯仿。4. 如權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀鈣膠囊，其特征在于：所述固體載體為聚乙烯吡絡(luò) 烷酮與泊洛沙姆質(zhì)量比2:1-4:1的混合物。5. 權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述瑞舒伐他汀鈣膠囊的制備方法，其包括如下步驟： (1) 制備瑞舒伐他汀鈣固體分散體； (2) 按配比稱取瑞舒伐他汀鈣固體分散體、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠 囊。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞舒伐他汀鈣膠囊，包括如下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣固體分散體40-60份，微晶纖維素40-60份，硬脂酸鎂1-5份。本發(fā)明還公開(kāi)了所述瑞舒伐他汀鈣膠囊的制備方法。本發(fā)明所述的瑞舒伐他汀鈣膠囊溶出度好，穩(wěn)定性高，且制備方法簡(jiǎn)單，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K9/48, A61K31/505, A61K47/32, A61P3/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105147636
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510508144
【發(fā)明人】宋國(guó)新, 黃毅
【申請(qǐng)人】上海韜鴻化工科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年8月18日