促紅細(xì)胞生成素來(lái)源肽在制備治療代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別設(shè)及促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚在制備治療代謝綜合 征的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝素亂的病理狀 態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝素亂癥候群，是導(dǎo)致糖尿病屯、腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。其具有W下特 點(diǎn)：①多種代謝素亂集于一身，包括肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏、高尿酸、高脂 肪肝發(fā)生率和高膜島素血癥，運(yùn)些代謝素亂是屯、、腦血管病變W及糖尿病的病理基礎(chǔ)?？梢?jiàn) 糖尿病不是一個(gè)孤立的病，而是代謝綜合征的組成部分之一。②有共同的病理基礎(chǔ)，目前多 認(rèn)為它們的共同原因就是肥胖尤其是中屯、性肥胖所造成的膜島素抵抗和高膜島素血癥。③ 可造成多種疾病增加，如高血壓、冠屯、病、腦卒中、甚至某些癌癥，包括與性激素有關(guān)的乳腺 癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌，W及消化系統(tǒng)的膜腺癌、肝膽癌、結(jié)腸癌等。④有共同的預(yù)防及 治療措施，防治了一種代謝素亂，也就有利于其他代謝素亂的防治。
[0003] 代謝綜合征病因尚未明確，目前認(rèn)為是多基因和多種環(huán)境相互作用的結(jié)果，與遺 傳、免疫等均有密切關(guān)系。本病受多種環(huán)境因素的影響，集中表現(xiàn)于高脂、高碳水化合物的 膳食結(jié)構(gòu)，增加膜島素抵抗發(fā)生，勞動(dòng)強(qiáng)度低，運(yùn)動(dòng)量少造成代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展。
[0004] 隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的日益提高，人民的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生著改 變，體力勞動(dòng)減少，導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高脂血癥的發(fā)病率與日俱增。肥胖、糖尿病、高脂血癥 可導(dǎo)致血液葡萄糖濃度增高、血液變稠，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜、皮膚、血管等多器官疾病，嚴(yán)重危 害著人類(lèi)健康。
[0005] 肥胖、糖尿病、高脂血癥與內(nèi)臟脂肪組織中的慢性炎癥密切相關(guān)。早在1993年就 有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-a(TNF-a)在肥胖小鼠和肥胖患者的脂肪組織中表達(dá)升高， 首次提供了肥胖和慢性炎性反應(yīng)之間聯(lián)系的確切證據(jù)。后來(lái)，科學(xué)家在糖尿病動(dòng)物模型和 高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟和脂肪組織中研究發(fā)現(xiàn)，控制炎性反應(yīng)開(kāi)關(guān)的兩條信號(hào)通路一一JNK/ AP-1和NFKB均被激活，并且其下游調(diào)控炎癥因子（TNF-a，IL-6等）表達(dá)均增高。脂肪 組織的炎癥微環(huán)境可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增大、增生，處于功能活化狀態(tài)，分泌脂肪因子增多，同 時(shí)脂肪細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的脂質(zhì)堆積可W引起兩大細(xì)胞器一一線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能應(yīng)激，進(jìn)而 導(dǎo)致膜島素抵抗。
[0006] 促紅細(xì)胞生成素巧P0)是機(jī)體最重要的促造血因子，通過(guò)激活表達(dá)于紅系細(xì)胞上 的EP0受體巧P0R)，促進(jìn)紅系細(xì)胞增殖、分化為成熟紅細(xì)胞，臨床上主要應(yīng)用于貧血治療。 近年研究顯示炎癥細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等均可表達(dá)EP0受體，EP0可分別與上述細(xì)胞的EP0受體 結(jié)合，進(jìn)而干預(yù)肥胖、II型糖尿病后多種病理機(jī)制，發(fā)揮抗炎作用，抑制肥胖與II型糖尿病。 但EP0的促造血功能容易導(dǎo)致血栓形成、血液粘滯度增加、血壓增高等副作用，限制了EP0 在肥胖、糖尿病、高脂血癥治療中的應(yīng)用。
[0007] 脂質(zhì)體（liposome)是一種人工膜，是一種由一層或多層同屯、脂質(zhì)雙分子層包裹 而成的球狀體。在水中憐脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攬動(dòng)后形成 雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25-1000皿不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利 用脂質(zhì)體可W和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如憐脂 和銷(xiāo)脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開(kāi)水相，而親水頭部暴露在水 相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱(chēng)為脂質(zhì)體。藥劑學(xué)定義為：指將藥物包封于類(lèi) 脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。
[0008] 脂質(zhì)體的組成包括：類(lèi)脂質(zhì)（憐脂）及附加劑。憐脂類(lèi)：包括天然憐脂和合成憐脂 二類(lèi)。天然憐脂W卵憐脂（憐脂酷膽堿，PC)為主，來(lái)源于蛋黃和大豆，顯中性；合成憐脂主 要有DPPC(二棟桐酷憐脂酷膽堿）、DPPE(二棟桐酷憐脂酷乙醇胺）、DSPC(二硬脂酷憐脂酷 膽堿）等，其均屬氨化憐脂類(lèi)，具有性質(zhì)穩(wěn)定，抗氧化性強(qiáng)，成品穩(wěn)定等特點(diǎn)，是國(guó)外首選的 輔料。膽固醇：膽固醇與憐脂是共同構(gòu)成細(xì)胞膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)。膽固醇具有調(diào)節(jié)膜 流動(dòng)性的作用，故可稱(chēng)為脂質(zhì)體"流動(dòng)性緩沖劑"。
[0009] 脂質(zhì)體可W包裹多種藥物例如疫苗、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)、核酸等，其特點(diǎn)是延長(zhǎng)藥 物的作用時(shí)間、增加其脂溶性、穩(wěn)定性、減少毒副作用。因此，相比單獨(dú)使用小分子多膚， 使用脂質(zhì)體包裹小分子多膚后可W使其延長(zhǎng)半衰期、增加其穩(wěn)定性、脂溶性，增加其給藥途 徑。
[0010] 目前促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚在代謝綜合征的方面的應(yīng)用還未有研究和專(zhuān)利公布。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚的新用途，即促紅 細(xì)胞生成素來(lái)源膚在制備治療代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。通過(guò)促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚 及促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚脂質(zhì)體治療代謝綜合征，治療后代謝綜合征中肥胖、糖尿病、高脂 血癥程度得到明顯改善，且促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚脂質(zhì)體的作用優(yōu)于促紅細(xì)胞生成素來(lái)源 膚，促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚脂質(zhì)體能更顯著地緩解代謝綜合征癥狀，且能減少給藥頻率。為 實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] 本發(fā)明提供了一種促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚在制備治療代謝綜合征的藥物中的應(yīng) 用，所述促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚的主要序列為SEQIDNO: 1。
[0013] 促紅細(xì)胞生成素巧PO)是機(jī)體最重要的促造血因子，通過(guò)激活表達(dá)于紅系細(xì)胞上 的EP0受體巧P0R)，促進(jìn)紅系細(xì)胞增殖、分化為成熟紅細(xì)胞，臨床上主要應(yīng)用于貧血治療。 近年研究顯示炎癥細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等均可表達(dá)EP0受體，EP0可分別與上述細(xì)胞的EP0受體 結(jié)合，進(jìn)而干預(yù)肥胖、II型糖尿病后多種病理機(jī)制，發(fā)揮抗炎作用，抑制肥胖與II型糖尿病。
[0014] 進(jìn)一步，所述應(yīng)用包括在制備治療肥胖、糖尿病和高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 進(jìn)一步，所述促紅細(xì)胞生成素來(lái)源膚制備為脂質(zhì)體。
[0016] 脂質(zhì)體（liposome)是一種人工膜，是一種由一層或多層同屯、脂質(zhì)雙分子層包裹 而成的球狀體。在水中憐脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攬動(dòng)后形成 雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25-1000皿不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利 用脂質(zhì)體可W和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。
[0017] 脂質(zhì)體的制備方法包括：注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法。脂質(zhì)體 的給藥途徑主要包括：靜脈注射、肌內(nèi)和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給 藥和鼻腔給藥。
[0018] 脂質(zhì)體是由脂雙分子層組成的顆粒，可介導(dǎo)基因穿過(guò)細(xì)胞膜。通過(guò)脂質(zhì)體介導(dǎo)比 利用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移具有W下明顯的優(yōu)勢(shì)：①脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過(guò)程比較容易； ②易于大量生產(chǎn)；③脂質(zhì)體是非病毒性載體，與細(xì)胞膜融合將目的基因?qū)爰?xì)胞后，脂質(zhì)即 被降解，無(wú)毒，無(wú)免疫原性；④DNA或RNA可得到保護(hù)，不被滅活或被核酸酶降解；⑥脂質(zhì)體 攜帶的基因可能轉(zhuǎn)運(yùn)至特定部位；⑧體外和體內(nèi)試驗(yàn)都表明，接近染色體大小的DNA片段 也能被轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主基因組中并增長(zhǎng)；⑦轉(zhuǎn)染過(guò)程方便易行，重現(xiàn)性好。
[0019] 脂質(zhì)體可W包裹多種藥物例如疫苗、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)、核酸等，其特點(diǎn)是延長(zhǎng)藥 物的作用時(shí)間、增加其脂溶性、穩(wěn)定性、減少毒副作用。因此，相比單獨(dú)使用小分子多膚， 使用脂質(zhì)體包裹小分子多膚后可W使其延長(zhǎng)半衰期、增加其穩(wěn)定性、脂溶性，增加其給藥途 徑。
[0020] 進(jìn)一步，所述脂質(zhì)體的粒徑為50-110皿。
[0021] 作為一種優(yōu)選，所述脂質(zhì)體的粒徑為70nm。有研究表明脂質(zhì)體從毛細(xì)血管到目標(biāo) 組織的過(guò)程與其膜流動(dòng)性和血循環(huán)水平無(wú)關(guān)，而由粒徑?jīng)Q定，當(dāng)粒徑大于300nm時(shí)，由于缺 乏血管通透性，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞隧，難離開(kāi)循環(huán)系統(tǒng)；而大于100皿的脂質(zhì)體易被淋己 系統(tǒng)清除；lOOnm左右的脂質(zhì)體在血液-組織轉(zhuǎn)換時(shí)更有效