腦活動分析裝置、腦活動分析方法以及生物標(biāo)記物裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種使用腦功能成像法的腦活動分析裝置、腦活動分析方法W及生物 標(biāo)記物裝置。
【背景技術(shù)】
[0002](生物標(biāo)記物度iomarker))
[0003] 將為了定量地掌握生物體內(nèi)的生物學(xué)變化而將生物體信息數(shù)值化、定量化得到的 指標(biāo)稱為"生物標(biāo)記物"。
[0004] 抑A(美國食品藥品局）將生物標(biāo)記物定位為"作為正常生理、病理生理或者對 治療的藥理學(xué)反應(yīng)的指標(biāo)來客觀地測定、評價(jià)的項(xiàng)目"。另外，對疾病的狀態(tài)、變化或治愈 的程度賦予特征的生物標(biāo)記物被用作用于確認(rèn)新藥在臨床試驗(yàn)中的有效性的替代標(biāo)記物 (surrogate marker)。血糖值和膽固醇值等是作為生活習(xí)慣病的指標(biāo)而具有代表性的生物 標(biāo)記物。不僅包括尿或血液中包含的來自生物體的物質(zhì)，還包括屯、電圖、血壓、PET圖像、骨 密度、肺功能等。另外，通過基因組分析（genomic analysis)和蛋白質(zhì)組分析（proteome analysis)的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了與DM、RNA或生物體蛋白等相關(guān)聯(lián)的各種生物標(biāo)記物。
[0005] 關(guān)于生物標(biāo)記物，不僅期待其應(yīng)用于患病后的治療效果的測定，還期待其作為用 于防疾病于未然的日常指標(biāo)來應(yīng)用于疾病的預(yù)防，并且期待其在選擇避免副作用的有效的 治療方法的個(gè)別化醫(yī)療中的應(yīng)用。
[0006] 但是，在神經(jīng)/精神疾病的情況下，盡管還對從生物化學(xué)或分子遺傳學(xué)的觀點(diǎn)來 看能夠用作客觀指標(biāo)的分子標(biāo)記物等進(jìn)行了研究，但是處于應(yīng)該稱為探討階段的狀況。
[0007] 另一方面，也有對如下的疾病判定系統(tǒng)等的報(bào)告：使用NIRSWear-in化aRed Spectroscopy :近紅外光譜）技術(shù)，根據(jù)通過生物體光測量而測量出的血紅蛋白信號的特 征量，來對精神分裂癥（schizophrenia)、抑郁癥等精神疾病進(jìn)行分類（專利文獻(xiàn)1)。
[0008](實(shí)時(shí)神經(jīng)反饋巧ealTime化urofeedback))
[0009] 例如，W往對于作為神經(jīng)癥的一個(gè)類型的強(qiáng)迫性障礙的bsessive-Compulsive Disorder :0CD)，作為其治療方法，已知藥物療法和行為療法。作為藥物療法，例如使用選擇 性血清素再攝取抑制劑，作為行為療法，已知將暴露法與反應(yīng)阻止法結(jié)合而成的暴露反應(yīng) 阻止法等。
[0010] 另一方面，作為神經(jīng)/精神疾病的情況下的一種可能的治療方法，探討了實(shí)時(shí)神 經(jīng)反饋法。
[0011] W利用核磁共振成像法（MRI :Ma即etic Resonance Imaging)將與人腦的活動相 關(guān)聯(lián)的血流動態(tài)反應(yīng)視覺化的方法、即功能性磁共振成像法（fMRI :化nctional Magnetic Resonance Imaging)為首的腦功能成像法用于檢測因感覺刺激或執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)引起的腦 活動與靜息態(tài)或因執(zhí)行對照任務(wù)引起的腦活動之間的不同來確定與所關(guān)屯、的腦功能的構(gòu) 成要素對應(yīng)的腦活化區(qū)域、即明確腦的功能定位。
[0012] 近年來，有對使用功能性磁共振成像法（fMRI)等腦功能成像法的實(shí)時(shí)神經(jīng)反饋 技術(shù)的報(bào)告（非專利文獻(xiàn)1)。實(shí)時(shí)神經(jīng)反饋技術(shù)作為神經(jīng)疾病、精神疾病的治療方法開始 雙到關(guān)注。
[0013]神經(jīng)反饋是生物反饋的一種，受驗(yàn)者通過接受與自身的腦活動有關(guān)的反饋來學(xué)習(xí) 操作腦活動的方法。
[0014]例如有W下報(bào)告：當(dāng)利用fMRI測量前扣帶回的活動并將其實(shí)時(shí)地作為火焰的大 小反饋給患者來使患者努力減小火焰時(shí)，中樞性的慢性疼痛既實(shí)時(shí)地得到改善而且也長期 地得到改善（參照非專利文獻(xiàn)2)。
[001引（靜息態(tài)fMR0
[0016] 另外，在最近的研究中，獲知了靜息態(tài)的腦也在活躍地進(jìn)行活動。也就是說，腦內(nèi) 存在一種在腦的主動活動時(shí)鎮(zhèn)靜化、在腦休息時(shí)活躍地興奮的神經(jīng)細(xì)胞群。該神經(jīng)細(xì)胞群 在解剖學(xué)上主要位于左右的大腦相接合的內(nèi)側(cè)面、即前額葉內(nèi)側(cè)面、后扣帶回、模前葉、頂 葉聯(lián)合區(qū)的后半部、顛中回等。表示該靜息態(tài)的基線腦活動的區(qū)域被命名為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) 值efaultMode化twork;DMN)，作為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)而同步地活動（參照非專利文獻(xiàn)3)。
[0017]例如，作為正常人與精神疾病患者的腦活動不同的例子，能夠列舉出默認(rèn)模式網(wǎng) 絡(luò)中的腦活動。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)是指在靜息狀態(tài)下能夠觀察到比正在執(zhí)行目標(biāo)指向性的任務(wù) 時(shí)更活躍的腦活動的部位。做出過W下報(bào)告：與正常人相比，在精神分裂癥、老年癡呆癥等 疾病的患者的該默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中能夠觀察到異常。例如，有W下報(bào)告等：在靜息狀態(tài)下，精 神分裂癥患者的屬于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的后扣帶回皮質(zhì)與外側(cè)頂葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)或小 腦皮質(zhì)之間的活動的相關(guān)性下降。
[0018]但是，處于W下狀況：運(yùn)種默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能的關(guān)系如何W及運(yùn)種腦區(qū)域 之間的功能性連接的相關(guān)性與上述的神經(jīng)反饋之間的關(guān)聯(lián)等未必明確。
[0019] 另一方面，通過觀察多個(gè)腦區(qū)域之間因任務(wù)等的不同引起的活動的相關(guān)關(guān)系 的變化，來評價(jià)運(yùn)些腦區(qū)域間的功能性連接（化nctionalconnectivity)。特別是，靜 息態(tài)下的通過fMRI得到的功能性連接的評價(jià)也被稱為靜息態(tài)功能連接MRiCrs-fcMRI: resting-statefunctionalconnectivityMRI)，也逐漸進(jìn)行W各種神經(jīng)/精神疾病為對 象的臨床研究。但是，W往的rs-fcMRI法用于觀察如上所述那樣的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之類的全 局性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動，處于不能說對更詳細(xì)的功能性連接進(jìn)行了充分研究的狀況。
[0020] (DecNef法：Decoded化uroFeedback法）
[0021] 另一方面，近年來，有對被稱為解碼神經(jīng)反饋法值ec化f法）的新類型的神經(jīng)反饋 法的報(bào)告（非專利文獻(xiàn)4)。
[0022] 人的感覺和知覺系統(tǒng)根據(jù)環(huán)繞周圍的環(huán)境而始終變化。運(yùn)種變化大半是在發(fā)育早 期的被確定的階段、即被稱為"臨界期"的時(shí)期發(fā)生。但是，即使是成人，也W能夠適應(yīng)周邊 環(huán)境的重要變化的程度保持著感覺和知覺系統(tǒng)的可塑性。例如，做出過W下報(bào)告：成人通過 接受使用特定的知覺刺激的訓(xùn)練或者被暴露于特定的知覺刺激下，其訓(xùn)練任務(wù)的成績或?qū)?知覺刺激的靈敏度提高，并且，其訓(xùn)練結(jié)果會維持幾個(gè)月到幾年（例如參照非專利文獻(xiàn)5)。 運(yùn)種變化被稱為知覺學(xué)習(xí)，確認(rèn)出運(yùn)種變化在所有感官即視覺、聽覺、嗅覺、味覺、觸覺上均 會發(fā)生。
[0023]在DecNef法中，不是對受驗(yàn)者直接施加作為學(xué)習(xí)對象的刺激，而是檢測腦的活 動，并且對腦活動進(jìn)行解碼，只將與期望的腦活動之間的近似度反饋給受驗(yàn)者，由此能夠進(jìn) 行"知覺學(xué)習(xí)"。
[0024](核磁共振成像法）
[00巧]簡單地說明運(yùn)種核磁共振成像法則如下。
[0026] 即，W往W來，在人的臨床成像診斷等中使用利用對于生物體中的原子、特別是氨 原子的原子核的核磁共振現(xiàn)象的核磁共振成像法來作為對生物體的腦或全身的斷面進(jìn)行 成像的方法。
[0027] 核磁共振成像法在應(yīng)用于人體的情況下，與同樣是人體內(nèi)斷層成像法的"X射線 CT"相比，例如存在如下的特征。
[0028] (1)能夠得到與氨原子的分布及其信號弛豫時(shí)間（反映原子結(jié)合的強(qiáng)度）對應(yīng)的 濃度的圖像。因此，呈現(xiàn)出與組織的特性差異相應(yīng)的濃淡，從而易于觀察組織的不同。
[0029] (2)磁場不會被骨骼吸收。因此，易于觀察被骨骼包圍的部位（頭煩內(nèi)、脊髓等）。
[0030] (3)不會像X射線那樣對人體有害，因此能夠廣泛地有效利用。
[0031] 運(yùn)種核磁共振成像法利用人體的各細(xì)胞中含有量最多的、且具有最大磁性的氨原 子核（質(zhì)子）的磁特性。承擔(dān)氨原子核的磁性的自旋角動量的磁場內(nèi)的運(yùn)動在古典意義上 被比喻為巧螺的進(jìn)動。
[0032] 下面，為了說明本發(fā)明的背景，W該直觀的古典模型（classicalmodel)來簡單地 總結(jié)核磁共振的原理。
[0033] 如上所述的氨原子核的自旋角動量的方向（巧螺的自轉(zhuǎn)軸的方向）在沒有磁場的 環(huán)境中朝向隨機(jī)的方向，但是若施加靜磁場，則會朝向磁力線的方向。
[0034] 當(dāng)在該狀態(tài)下進(jìn)一步疊加振動磁場時(shí)，若該振動磁場的頻率是根據(jù)靜磁場的強(qiáng)度 決定的共振頻率f〇= 丫B0/231 ( 丫 ：物質(zhì)所固有的系數(shù)），則通過共振而在原子核側(cè)能量發(fā) 生移動，磁化矢量的方向發(fā)生變化（進(jìn)動變大）。當(dāng)在該狀態(tài)下切斷振動磁場時(shí)，進(jìn)動退回 傾斜角度來逐漸恢復(fù)為在靜磁場中的方向。通過從外部利用天線線圈探測該過程，能夠得 到NMR信號。
[003引在靜磁場的強(qiáng)度為B0(T)時(shí)，在氨原子的情況下運(yùn)種共振頻率fO為 42. 6XB0(MHz)。
[0036] 并且，在核磁共振成像法中，還能夠利用與血流量的變化相應(yīng)地在被檢測的信號 中出現(xiàn)變化運(yùn)一情況，來將對于外部刺激等的腦的活動部位視覺化。將運(yùn)種核磁共振成像 法特別稱為fMRI(functionalMRU。
[0037] 在fMRI中，作為裝置，使用在通常的MRI裝置中進(jìn)一步配備fMRI測量所需的硬件 和軟件的裝置
[003引在此，血流量的變化對NMR信號強(qiáng)度帶來變化是由于血液中的氧合血紅蛋白與脫 氧血紅蛋白的磁特性不同。氧合血紅蛋白有抗磁性體的特性，對周圍存在的水的氨原子的 弛豫時(shí)間沒有影響。與此相對，脫氧血紅蛋白是順磁性體，改變周圍的磁場。因而，當(dāng)腦受 到刺激而局部血流增大、氧合血紅蛋白增加時(shí)，能夠檢測其變化量來作為MRI信號。作為對 受驗(yàn)者的刺激，例如使用視覺上的刺激或聽覺上的刺激、或者規(guī)定的任務(wù)（task)的執(zhí)行等 (例如專利文獻(xiàn)2)。
[0039] 在此，在腦功能研究中，通過測定與微小靜脈或毛細(xì)血管中的紅細(xì)胞中的脫氧血 紅蛋白的濃度減少的現(xiàn)象度OLD效應(yīng)）對應(yīng)的、氨原子的核磁共振信號（MRI信號）的上升， 來進(jìn)行腦的活動的測定。
[0040] 特別是，在關(guān)于人的運(yùn)動功能的研究中，一邊使受驗(yàn)者進(jìn)行某些運(yùn)動，一邊通過上 述MRI裝置測定腦的活動。
[00川另外，在人的情況下，需要無創(chuàng)性的腦活動測量，在該情況下，能夠從fMRI數(shù)據(jù)中 提取出更詳細(xì)的信息的解碼技術(shù)發(fā)展起來（例如非專利文獻(xiàn)6)。特別是，fMRI W腦中的像 素（volumetric pixel :voxel (體素））為單位對腦活動進(jìn)行分析，由此能夠根據(jù)腦活動的 空間圖案來估計(jì)刺激輸入和識別狀態(tài)。因此，運(yùn)種解碼技術(shù)對于針對知覺學(xué)習(xí)的任務(wù)的應(yīng) 用即為上述的DecNef法。
[0042] 專利文獻(xiàn)1 :日本再表2006-132313號公報(bào)
[004引專利文獻(xiàn)2 :日本特開2011-000184號公報(bào)
[0044]非專利文獻(xiàn) 1 :化kolaus Weiskopf，"Real-time fMRI and its application to neurofeedback"，化urolmage 62(2012)682-692
[0045]非專利文獻(xiàn) 2 :deOia;rms RC, Maeda F, Glover 細(xì) et al, "Control over brainactivation and pain learned by using real-time functional MRI"， ProcNatl Acad Sci USA 102 (51),18626-18631, 2005
[0046]非專利文獻(xiàn) 3 :Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ. et. al. "A default mode ofbrain function", Proc 化tl Acad Sci USA 98 (2),676-682,2001
[0047]非專利文獻(xiàn) 4 :Kazuhisa 化ibata, hkeo Watan油e,化ka Sasaki, Mitsuo Kawato, PerceptualLearning Incepted by Decoded fMRI Neurofeedback