用于治療組織創(chuàng)傷的α-腎上腺素能激動(dòng)劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療組織創(chuàng)傷的a-腎上腺素能激動(dòng)劑
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年5月6日提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)61/819,927的權(quán)益，該美國(guó) 申請(qǐng)通過(guò)引用整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及通過(guò)施用腎上腺素能激動(dòng)劑（諸如鹽酸徑甲挫嘟）治療組織創(chuàng)傷（諸 如太陽(yáng)福射或紫外線福射造成的損傷、創(chuàng)傷和燒傷）的方法。 陽(yáng)00引發(fā)明背景
[0004] 人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，a-腎上腺素能激動(dòng)劑對(duì)治療或預(yù)防病狀（包括紅斑瘦瘡，瘦 瘡，急性曬傷和慢性日光損傷）中的皮膚發(fā)紅是有用的。a-腎上腺素能激動(dòng)劑的功效歸功 于它們對(duì)血管平滑肌的作用，該作用導(dǎo)致皮膚血管的收縮。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)a1-腎上腺 素能受體和a2-腎上腺素能受體對(duì)血管平滑肌的激活介導(dǎo)外周血管收縮。敲除小鼠的研 究表明a2A-腎上腺素能受體或a2C-腎上腺素能受體介導(dǎo)尾中的皮膚血管收縮，運(yùn)取決 于氣溫畑iotani.Flav址an等2000)，并目.a1-腎上腺素能受體也在外周血管收縮中起著 重要作用(Duka.Gavras等2000)〇在具有減少的交感神經(jīng)活動(dòng)的人受試者中，混合的a2/ a1激動(dòng)劑可樂(lè)定或a2-選擇性激動(dòng)劑右旋美托咪晚減少手指血流CTalke,Lobo等2001; Ta化e,Lobo等 2003)〇 陽(yáng)00引 參考文獻(xiàn)：
[0006] Qiotani,M.A.，S.Flav址an,etal. (2000)Silentalpha(2C)-adrenergic receptorsenablecold-inducedvasoconstrictionincutaneous曰rteries. "AmJ PhysiolHeartCircPhysiol278(4) :H1075-1083.
[0007] Duka,I. ,I.Gavras,etal. (2000). "Roleofthepostsynaptic 曰Iph曰（2)-曰drenergiCreceptorsubtypesinc曰techoI曰mine-induced vasoconstriction."GenPharmacol34(2) :101-106.
[0008] Talke，P.，E.Lobo，etal. (2003) . "Systemicallyadministered alpha2-agonist-inducedperipheralvasoconstrictioninhumans."Anesthesiology99(1) :65-70.
[0009] Talke'P. 0.，E.P.Lobo,etal. (2001). "Clonidine-inducedvasoconstriction inawakevolunteers."AnesthAnalg93(2) :271-276,271stcontentspage.
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明提供了在受試者中治療組織創(chuàng)傷的方法，其包括向受創(chuàng)傷影響的受試者的 組織區(qū)局部施用包含治療有效量的至少一種a-腎上腺素能激動(dòng)劑的組合物。
[0012] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于在有此需要的患者治療/減輕與美容或整形外 科或美容程序相關(guān)的疼痛或不適的方法，該方法包括向患者施用包含治療有效量的至少一 種a-腎上腺素能激動(dòng)劑的藥物組合物。
[0013] 附圖簡(jiǎn)述
[0014] 圖1顯示接受總體愈合的每一個(gè)評(píng)分的每一個(gè)組的百分比。在創(chuàng)傷后20分鐘、4 小時(shí)或8小時(shí)利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0015] 圖2顯示接受表皮分離的每一個(gè)評(píng)分的組的百分比。在創(chuàng)傷后20分鐘、4小時(shí)或 8小時(shí)利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0016] 圖3顯示接受表皮增生的每一個(gè)評(píng)分的每一個(gè)組的百分比。在創(chuàng)傷后20分鐘、4 小時(shí)或8小時(shí)利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0017] 圖4顯示來(lái)自媒介物處理（左）和8小時(shí)0. 5%鹽酸徑甲挫嘟處理（右）的小鼠 的組織學(xué)切片；在損傷后48小時(shí)收集的皮膚；I=壞死的表皮，*顯示表皮與暴露的真皮的 分離，t=壞死表皮下方的覆蓋缺陷的表皮增殖，tt=適應(yīng)原表皮增生。 陽(yáng)〇1引發(fā)明詳述
[0019] 當(dāng)在UVB誘導(dǎo)的曬傷模型中研究a-腎上腺素能激動(dòng)劑鹽酸徑甲挫嘟對(duì)紅斑的減 少時(shí)，觀察到除了紅斑減少W外的令人驚訝的效用。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)鹽酸徑甲挫嘟在組 織損傷后還促進(jìn)皮膚愈合。無(wú)毛小鼠對(duì)UVB福射的暴露導(dǎo)致特征在于紅斑、皮膚血管擴(kuò)張、 觸覺(jué)超敏反應(yīng)和在2-4小時(shí)達(dá)到峰值的炎癥的迅速曬傷樣反應(yīng)。燒傷嚴(yán)重到足W導(dǎo)致特征 在于表皮壞死（具有表皮與真皮的分離）和反應(yīng)性變化（諸如在第48小時(shí)的適應(yīng)性表皮 增生）的隨后組織損傷。
[0020] 因此，本發(fā)明提供了在受試者中治療組織創(chuàng)傷的方法，其包括向受所述創(chuàng)傷影響 的受試者的組織區(qū)局部施用包含治療有效量的至少一種a-腎上腺素能激動(dòng)劑的組合物。
[0021] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷選自由W下組成的組：由福射（諸如太陽(yáng) 和紫外線福射）造成的損傷、創(chuàng)傷、擦傷、燒傷、水泡、皮膚脫落、切口、切除、糜爛和潰瘍。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷是紫外線福射造成的損傷，其中紫外線福射是紫 外線BOJVB)福射。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷是由化學(xué)物質(zhì)、熱或太陽(yáng)福射引起的燒傷。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷是燒傷，其嚴(yán)重至足W導(dǎo)致特征在于至少一個(gè)選 自由表皮壞死、表皮與真皮的分離和適應(yīng)性愈合反應(yīng)（諸如表皮增殖和增生）組成的組的 病狀的隨后組織損傷。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷是潰瘍，諸如糖尿病性或壓力性潰瘍。
[00%] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷的治療導(dǎo)致（a)嚴(yán)重度的減輕，化）發(fā)展的阻止， 或（C)開(kāi)放性創(chuàng)傷、水泡、皮膚脫落、糜爛或潰瘍的更快速上皮再生和封閉。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷的治療導(dǎo)致組織創(chuàng)傷的愈合的增強(qiáng)。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織創(chuàng)傷的治療導(dǎo)致細(xì)線瘤痕、肥大性瘤痕和瘤痕瘡落的 預(yù)防或最低程度形成。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組織區(qū)選自由W下組成的組：角膜上皮、皮膚和粘膜（諸如 口腔、胃腸道中的那些粘膜W及直腸和陰道粘膜）。
[0030] 如上所述，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于在有此需要的患者中緩解與美容或 整形外科或美容程序相關(guān)的疼痛或不適的方法，該方法包括利用包含治療有效量的至少一 種a-腎上腺素能激動(dòng)劑的藥物組合物治療患者。此類(lèi)程序包括真皮填充劑注射、神經(jīng)毒 素注射、肉毒桿菌毒素注射、激光手術(shù)、隆乳術(shù)、乳房提升術(shù)、乳房縮小術(shù)、面部拉皮、腹部拉 皮手術(shù)。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將a-腎上腺素能激動(dòng)劑與麻醉劑一起施用。
[0032] 本發(fā)明的a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何a-腎上 腺素能受體激動(dòng)劑。在某些方面，a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可W是對(duì)于a1-腎上腺素能 受體具有選擇性的a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、對(duì)于a2-腎上腺素能受體具有選擇性的 a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或?qū)τ赼1或a2-腎上腺素能受體無(wú)選擇性的a-腎上腺素能 受體激動(dòng)劑。如本文中所用，選擇性a1-腎上腺素能受體激動(dòng)劑是對(duì)于其針對(duì)a1-腎上 腺素能受體的ECw小于針對(duì)a2-腎上腺素能受體的EC5。的激動(dòng)劑，而選擇性a2-腎上腺 素能受體激動(dòng)劑是對(duì)于其針對(duì)a2-腎上腺素能受體的ECw小于針對(duì)a1-腎上腺素能受體 的ECw的激動(dòng)劑，其中激動(dòng)劑的ECW被定義為產(chǎn)生50%的受體對(duì)該激動(dòng)劑的最大可能反應(yīng) 的激動(dòng)劑的摩爾濃度。
[0033] 可用于本發(fā)明組合物和方法的a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的一些非限制性實(shí)例 包括：阿可樂(lè)定、漠莫尼定、可樂(lè)定、右旋美托咪晚、多己胺、I-多己酪下胺、麻黃堿、腎上腺 素、麻黃寧