提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法
【專利說明】提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法
[oow] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/798, 412的優(yōu)先權(quán)。在 本說明書中引用的任何專利、專利申請W及參考文獻(xiàn)的內(nèi)容特此通過引用W其全部內(nèi)容結(jié) 合。
[0003] 發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 在此提供的是在一個(gè)或多個(gè)有需要的受試者中提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法。在此還 提供的是某些化合物在受試者中用于保護(hù)、減少或治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的用途。 陽00引發(fā)明背景
[0006] 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損失是某些眼科疾病的標(biāo)志，所述疾病包括缺血性視神經(jīng)病 變（ION)和青光眼。
[0007] 所述視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞各自具有延伸到腦部構(gòu)成視神經(jīng)的軸索。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì) 胞損傷是由W下引起的對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的任何種類的損害或損傷：眼部壓迫、眼部缺 血、眼部創(chuàng)傷、眼部炎癥、眼部感染、正常眼壓性青光眼、眼內(nèi)壓升高、糖尿病、到視網(wǎng)膜神經(jīng) 節(jié)細(xì)胞的血液循環(huán)中斷、眼部惡性腫瘤、眼部疾病或一般眼部退化。視神經(jīng)損傷還稱為視神 經(jīng)萎縮或視神經(jīng)病變。視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷可導(dǎo)致視覺失真、視力喪失和失明。
[0008] 視神經(jīng)退化的急性和慢性動(dòng)物模型已經(jīng)顯示出a2腎上腺素激動(dòng)劑漠莫尼定的 神經(jīng)保護(hù)潛力。所述模型包括視神經(jīng)的直接損傷（神經(jīng)擠壓）W及急性和慢性高眼壓癥的 模型（優(yōu)樂斯燈oles)等人1999 ;多內(nèi)魯斯值onello)等人2001 ;沃德穆塞（WoldeMussie) 等人2001 ;梅耶-托羅格羅薩（Mayor-Torroglosa)等人2005 ;蘭伯特（Xambert)等人 2011)。漠莫尼定提高所述模型中的每一種的RGC存活率。
[0009] 1.多內(nèi)魯斯巧、帕迪利亞抓(PadilloEU)、韋伯斯特MUWebsterML)等人， a2-腎上腺素受體激動(dòng)劑抑制玻璃體谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽積累并且在瞬時(shí)局部缺血 后保護(hù)視網(wǎng)月莫功會(huì)K(曰Iph曰2_Adrenoceptor曰邑onistsinhibitvitre曰1邑Iutamste曰nd aspartate曰ccumul曰tion曰ndpreserveretinalfunction曰ftertransientischemi曰）， 藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志（JWiarmacolExpllier) ,2001 ;296:216-23
[0010] 2.梅耶-托羅格羅薩S、德拉維拉P值eIaVillaP)、羅德里格斯ME(Ro^iguez M巧等人，局部缺血導(dǎo)致3個(gè)月后改變的邸G、內(nèi)層的退化、W及傳入神經(jīng)阻滯的頂 蓋：使用漠莫尼定的神經(jīng)保護(hù)作用（IschemiaresultsSmonthslaterinaltered ERG,degenerationofinnerI曰yers,曰ndde曰fferentedtectum:neuroprotectionwith brimonidine)，眼科研究與視力學(xué)（InvestOphthalmolVisSci)，2005;46:3825_35。
[0011] 3.沃德穆塞E、魯伊斯G(RuizG)、維約諾M(WijonoM)等人，漠莫尼定對具有激 光誘發(fā)的慢性高眼壓的大鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用（Neuroprotectionof retinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocular hype;rtension)，眼科研究與視力學(xué)，2001 ;42:2849-55。 陽01引 4.優(yōu)樂斯E、惠勒LA(怖eelerLA)、施瓦茲！(SchwartzM)，a2-腎上腺素受體 激動(dòng)劑在視神經(jīng)退化的大鼠模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用（Alpha2-a化enorec巧toragonists areneuroprotectiveinaratmodelofopticnervedegeneration)，目艮科石開究與視力 學(xué)，1999 ;40:65-73。
[0013] 5.比達(dá)爾-桑斯M(Vidal-SanzM)、拉夫恩特MP化afuenteMP)、梅耶-托羅格 羅薩S等人，漠莫尼定對于瞬時(shí)局部缺血誘發(fā)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡的神經(jīng)保護(hù)作用 (Brimonidine^sneuroprotectiveeffects曰g曰insttransientisch曰emi曰-induced retinalganglioncelldeath),歐洲眼科雜志巧urJOphthalmol) ,2001 ;11(增刊 2):836-40O
[0014] 6.蘭伯特％S、魯伊斯屯、克里斯（Crish)礎(chǔ)、惠勒2LA、卡爾金斯（Ca化ins)心DJ， 漠莫尼定預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)元的軸索和體細(xì)胞退化度rimonidineprevents axonalandsomaticdegenerationofretinalganglioncellneurons);分子神經(jīng)退行 性疾?。∕ole州Iar化urodegeneration) 2011，6:4doi:10. 1186/1750-1326-6-4
[0015] 在12個(gè)月長的臨床試驗(yàn)中，W0. 2%溶液局部給予漠莫尼定顯示：與使用嚷嗎 洛爾的治療相比，減小了其中存在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL)的厚度 損失。由于在治療組之間觀察到的類似的IOP變化，運(yùn)種保護(hù)作用歸因于神經(jīng)保護(hù)（蔡 JCUsaiJC)、常冊(化ang冊)，0.2%漠莫尼定和0.5%嚷嗎洛爾對高眼壓患者的視網(wǎng) 膜神經(jīng)纖維層厚度的作用的比較：一項(xiàng)前瞻性的未采用盲法的研究（ComparisonOf the effectsofbrimonidine0.2 %andtimolol0. 5 %onretinalnervefiberlayer thicknessinocularhypertensivep曰tients:曰prospective,unmaskedstudy)，目艮科 藥理學(xué)和療法雜志（JOcul化armacol化er) ,2005;21:475-82)。在對患有低壓青光眼 患者的隨訪期較長（平均30.0個(gè)月）的臨床研究中，與嚷嗎洛爾對照相比，0.2%漠莫 尼定顯示減緩視野的損失（克魯平T(K;rupinT)、利布曼JM化iebmannJM)、格林菲爾德 DS(GreenfieldD巧等人，低壓青光眼研究小組，漠莫尼定相對于嚷嗎洛爾在保持視功能上 的隨機(jī)試驗(yàn)：低壓青光眼治療研究的結(jié)果（Arandomizedtrialofbrimonidineversus timololinpreservingvisualfunction:resultsfromtheLow-PressureGlaucoma TreatmentSl:udy)，美國眼科學(xué)雜志（AmJOphthalmol) ,2011;151:671-681)。治療組之 間的IOP沒有差異。臨床前研究的主體W及所述支持性臨床發(fā)現(xiàn)使得漠莫尼定0. 2%溶液 成為用于預(yù)防與青光眼的視力喪失相關(guān)聯(lián)的視神經(jīng)神經(jīng)病變的當(dāng)前黃金標(biāo)準(zhǔn)。
[0016] 臨床應(yīng)用0. 2%漠莫尼定來預(yù)防患有視神經(jīng)神經(jīng)病變的患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 死亡W及隨后的視力喪失的障礙包括治療所要求的給藥頻率（一天=次）W及副作用的高 發(fā)率。抑A對0.2%酒石酸漠莫尼定的標(biāo)記列出了如在10%至30%的患者中發(fā)生的口干、 眼部充血、灼燒和刺痛、頭痛、模糊、異物感、疲勞/嗜睡、結(jié)膜囊腫、眼部過敏反應(yīng)、W及眼 部痊癢。在先前引用的低壓青光眼治療研究中，與11. 4%的嚷嗎洛爾治療的受試者相比， 28. 3%的接受0.2%漠莫尼定的研究對象由于不良事件而中斷了研究。運(yùn)種不良的眼部耐 受性意味著長期給予0. 2%漠莫尼定的順應(yīng)性是受益于所述藥物的神經(jīng)保護(hù)作用所需的長 期治療的主要障礙。
[0017] 因此，需要能夠（i)預(yù)防，（ii)停止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞/視神經(jīng)損傷的進(jìn)展和/或 (iii)逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞/視神經(jīng)損傷的其他治療劑。 陽〇1引發(fā)明概述
[0019] 在此提供選擇性腺巧Al激動(dòng)劑化合物，包含運(yùn)種化合物的藥物組合物，W及使用 運(yùn)種化合物治療、減少或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷或提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法。
[0020] 因此，在第一方面提供在受試者中預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的方法，所述方法 包括向所述受試者的眼睛施用有效量的包含選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的眼用藥物組合物。
[0021] 在第二方面，本發(fā)明提供在受試者中減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的方法，運(yùn)通過 向所述受試者的患眼給予有效量的包含選擇性Al激動(dòng)劑的眼用藥物組合物來實(shí)現(xiàn)。
[0022] 在第=方面，本發(fā)明提供向有需要的受試者提供眼部神經(jīng)保護(hù)的方法，所述方法 包括W下步驟：向所述受試者的眼睛施用包含有效量的選擇性Al激動(dòng)劑的藥物組合物。
[0023] 在某些實(shí)施例中，所述眼用組合物的方法包括有效量的根據(jù)式I的選擇性腺巧Al 激動(dòng)劑化合物，
[00%] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0027] 其中
[0028] A是-CH2ONO2、-CHzOH、或-CH2OSO3H;
[0029] B和C是-OH;并且
[0030] D是
[0032] 在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施例中，所述腺巧Al激動(dòng)劑是化合物A。
[0033] 本發(fā)明的方法可用于在受試者中預(yù)防或減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷或提供眼部 神經(jīng)保護(hù)，所述受試者患有或具有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的疾病和病癥，所 述疾病和病癥包括但不限于，眼部壓迫、眼部缺血、眼部創(chuàng)傷（例如，普爾夏氏視網(wǎng)膜?。?、 眼部炎癥、眼部感染、眼內(nèi)壓升高、糖尿病、到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的血液循環(huán)中斷、眼部惡性 腫瘤、眼部疾病或一般眼部退化、青光眼（例如，正常眼壓性青光眼、假性剝脫性和色素播 散性青光眼、W及閉角型青光眼）、眼部缺血綜合征、視網(wǎng)膜缺血（例如，視網(wǎng)膜缺氧缺血）、 視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、由視網(wǎng)膜脫 落造成的視力喪失、導(dǎo)致造成液體積累和視網(wǎng)膜水腫的血-視網(wǎng)膜屏障度RB)滲透性增加 的病癥、或其組合。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施例中，引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的疾病或病癥不僅僅是由升高的眼 內(nèi)壓造成的。
[0035] 在實(shí)踐本發(fā)明的方法時(shí)，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑可W按滴給予，例如，1至2滴。在 運(yùn)種方法的一個(gè)實(shí)施例中，患眼的IOP被降低至少10 %，例如，至少10 %至20 %，例如，20 % 或更多。在一個(gè)實(shí)施例中，患眼的IOP被降低至少10%持續(xù)超過3小時(shí)，例如至少10%至 20%持續(xù)超過3小時(shí)，例如20%或更多持續(xù)超過3小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，患眼的IOP被 降低至少10%，持續(xù)至少6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，患眼的IOP被降低至少20%，持續(xù)至少 12小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，患眼的IOP被降低至少20%，持續(xù)約12至約24小時(shí)。
[0036] 在在此所述的方法的一些實(shí)施例中，施用于眼睛的選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的有效量 為約20yg至約7.Omg。在一些實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的有效量為從約30yg至 Img。在一些實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的有效量為至少20yg。在一些實(shí)施例中，選 擇性腺巧Al激動(dòng)劑的有效量在60yg與1500yg之間；為約100yg、約200yg、約250yg、 約 300Jig、約 350Jig、約 400Jig、約 450Jig、約 500Jig、約 550Jig或約 600Jig或約 500 至 1500yg。在某些實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的有效量為約500y邑。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W約0. 1至約5. 0 % (w/v)的有效劑量給 予。在一個(gè)實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W約0. 5至約1. 5% (w/v)的有效劑量給予。在 一個(gè)實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W約1.0%至約3.0% (w/v)的有效劑量給予。在一 個(gè)實(shí)施例中，選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W約3.0 % (w/v)的有效劑量給予。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施例中，有效量的選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W單一劑量給予。在另一個(gè)實(shí)施 例中，有效量的選擇性腺巧Al激動(dòng)劑W每天兩次劑量給予。在另一個(gè)實(shí)施例中，選擇性腺 巧Al激動(dòng)劑每天1至4次給予。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法可進(jìn)一步包括給予除了如W上所定義的具有式I的化 合物之外的第二眼用藥劑。所述第二眼用藥劑可選自包括W下各項(xiàng)的組：0 -阻斷劑、前列 腺素類似物、碳酸酢酶抑制劑、rho激酶抑制劑、a2腎上腺素激動(dòng)劑、縮瞳劑、神經(jīng)保護(hù)劑、 腺巧As括抗劑、腺巧A2A激動(dòng)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑及其組合。
[0040] 在某些實(shí)施例中，給予的選擇性腺巧Al激動(dòng)劑選自由W下各項(xiàng)組成的組：硝酸 ((2R，3S，4R，5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑基四氨巧喃-2-基）甲 醋；
[0041] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(環(huán)戊基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑 基四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0042] 硫酸（(2R，3S，4R，5時(shí)-5-(6-(環(huán)戊基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑基四氨 巧喃-2-基）甲醋鋼；
[0043] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -3, 4-二徑基-5-化-(四氨巧喃-3-基氨基）-9H-嚷 嶺-9-基）四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0044] 硝酸（(2尺，35,4尺，5時(shí)-5-(6-(環(huán)己基氨基）-9護(hù)嚷嶺-9-基）-3,4-二徑基四氨 巧喃-2-基）甲醋；
[0045] 硝酸（OR, 3S, 4R，5時(shí)-5-(6_(雙環(huán)-巧.2. 1]-庚燒-S-基氨基）-gH-嚷 嶺-9-基）-3, 4-二徑基四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0046]硫酸（(2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(環(huán)己基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑 基四氨巧喃-2-基）甲醋鋼；
[0047]硝酸（(2R，3S，4R，5時(shí)-5-(2-氯-6-(環(huán)己基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑 基四氨巧喃-2-基）甲醋；環(huán)己基腺巧（CHA)和2-氯環(huán)戊基腺巧（CCPA)W及環(huán)戊基腺巧 (CPA)O W48] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述配制品包含約7mg/ml的選自W下的具有式I的化合物：硝 酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(環(huán)戊基氨基）-9H-嚷嶺-9-基）-3, 4-二徑基四氨巧 喃-2-基）甲醋. 柳例W及 陽化0] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -3, 4-二徑基-5-化-(四氨巧喃-3-基氨基）-9H-嚷 嶺-9-基）四氨巧喃-2-基）甲醋。
[0051] 應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步了解的是，如W上所定義的具有式I的化合物的用途，或如W上所定 義的眼用組合物可W被用于制造用于在受試者患眼中預(yù)防、減少或治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 損傷的藥物。
[0052] 應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步了解的是，如W上所定義的具有式I的化合物的用途，或如W上所定 義的眼用組合物可W被用于制造用于在受試者患眼中提供眼部神經(jīng)保護(hù)的藥物。
[0053]W上簡要概述寬泛地描述了本發(fā)明的某些實(shí)施例的特征W及技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。其他技術(shù) 優(yōu)點(diǎn)將在W下本發(fā)明的詳細(xì)說明中進(jìn)行描述。當(dāng)與任何附圖W及實(shí)例結(jié)合考慮時(shí)，從本發(fā) 明的詳細(xì)說明可更好地理解被認(rèn)為是本發(fā)明的特征的新穎特征。然而，在此提供的附圖和 實(shí)例旨在幫助說明本發(fā)明或輔助加強(qiáng)對本發(fā)明的理解，而并非旨在限定本發(fā)明的范圍。
[0054] 附圖簡要說明
[0055] 圖1示意性地示出描繪構(gòu)成視網(wǎng)膜的層和細(xì)胞的視網(wǎng)膜橫截面。
[0056] 圖2示出顯示各種神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中視網(wǎng)膜變薄程度，W及漠莫尼定與化合物A(在 所述圖中命名為'藥物'）的作用之間的比較的組織學(xué)數(shù)據(jù)。
[0057] 圖3示出各種神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的保護(hù)程度百分比，W及漠莫尼定與化合物A(在所 述圖中命名為'藥物'）的作用之間的比較的組織學(xué)數(shù)據(jù)。
[0058] 圖4示出相對于媒介物處理組中沒有保護(hù)的假設(shè)，由化合物A或漠莫尼定在來自 缺血傷害的RGC上的存在獲得的保護(hù)百分比。
[0059] 本發(fā)明的詳細(xì)說明
[0060] 本發(fā)明的實(shí)施例提供可用于預(yù)防、減少或治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的化合物。
[0061] 腺巧是調(diào)節(jié)許多生理過程的嚷嶺核巧。由腺巧進(jìn)行的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通過四種腺巧 受體亞型而發(fā)生：41、424、4215、^及43，如由拉萊維克巧日16￥；[(3)和伯恩斯托克度1111131：0。10 (藥理學(xué)評論（PharmacolRev. )50:413-492,1988)W及弗雷德霍姆BB(化e化OlmBB)等 人（藥理學(xué)評論53:527-552,2001)所報(bào)導(dǎo)。在眼睛中，腺巧Al受體激動(dòng)劑降低小鼠、兔W 及猴的IOP(田BOlanB)等人，實(shí)驗(yàn)眼科研究巧邱EyeRes),64:979-989,1997;克羅森 CE(CrossonCE),藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志，273:320-326,1995;W及阿維拉MY(AvilaMY) 等人，英國藥理學(xué)雜志度rJ化armacol. ),134:241-245, 2001)。雖然其他公開已經(jīng)指出腺 巧Al受體激動(dòng)劑在眼睛中經(jīng)由小梁網(wǎng)祀向常規(guī)的流出路徑（侯賽因S化usain巧等人，藥 理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志，320:258-265,2007)，但經(jīng)由其他路徑降低IOP還不曾除外。
[0062] 充當(dāng)選擇性腺巧Al激動(dòng)劑的化合物是已知的并且展示了多種應(yīng)用。 W63] 在臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)選擇性腺巧Al激動(dòng)劑降低人的I0P，如PCT/US2010/033112中所公開。 W64] 具體地，在此描述具有式I的化合物（例如，化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或 K)，它們可W在有需要的受試者（例如，人）中預(yù)防、治療或減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷或 在有需要的受試者中提供