布洛芬微粒、布洛芬制劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種布洛芬微粒的制備方法，一種布洛芬制劑的制備方法，以及一種布洛芬微粒及含其的布洛芬制劑。
【背景技術】
[0002]布洛芬，是一種非甾體抗炎藥(NSAID)。布洛芬是一種白色結晶性粉末；稍有特異臭，幾乎無味。布洛芬在乙醇，丙酮，氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中易溶，其熔點為74.5-77.5°C，解離常數(shù)pKa為4.5。
[0003]一般情況下，提高溶出度的主要方法是減小其粒徑或采用固體分散體法等提高藥物的分散程度。常用的減小藥物顆粒粒徑的方法主要有低溫氣流粉碎法、球磨法等。氣流粉碎法是將藥物置于低溫氣流超微粉碎機中進行粉碎，球磨法是將藥物分別和一些親水性輔料混合，然后在球磨機中研磨一定時間，可得合適粒度的粉體。固體分散體法是將藥物與一定的載體材料，如聚維酮K30溶于適量的有機溶劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到共沉淀物，過篩后即得固體分散體。前兩種方法一般存在著能耗大、效率低、產(chǎn)品粒度分布寬、易使熱不穩(wěn)定藥物的結構破壞與降解、粉碎過程中由于粉塵飛揚而污染環(huán)境等缺點。而固體分散法雖在一定程度上改善藥物的溶出效果，但操作過程較復雜，成本較高。
[0004]已經(jīng)有專利公開了提高布洛芬溶出度的方法。其中中國專利CN 103655501 A(《一種納米布洛芬干粉與片劑及其制備方法》)制備了一種含有納米級布洛芬的藥物組合。但在制備過程中，需要用到大量有機溶劑，并進行噴霧干燥。大量有機溶劑的使用對環(huán)境保護和生產(chǎn)安全都帶來一定的隱患。周敏毅等采用重結晶微粉化提高布洛芬溶出度(北京化工大學學報(自然科學版)2003，30 (4):6-8)，雖然溶出度顯著提高，但采用的是溶劑反溶劑法，需要用到大量的有機溶劑，且含丙酮。李林等采用熱熔擠出法增加布洛芬溶出度(中國藥房，2012，23:3117-3119)，工藝復雜且需要價格昂貴的特殊藥用輔料磺丁基醚-β -環(huán)糊精。另外，桑艷雙等采用自微乳化給藥方法提高溶出度(沈陽藥科大學學報，2008，25:598-602 )，需要用到大量的表面活性劑，且劑型形式只能是軟膠囊。
[0005]因此，需要一種操作更簡便，不使用有機溶劑，安全性高，且能保證產(chǎn)品各種性能優(yōu)良的布洛芬微粒及制劑的制備方法。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服目前技術的主要缺陷，提供一種溶出度高，污染和損耗小、安全性高、操作簡便的布洛芬微粒的制備方法，以及含有布洛芬微粒、溶出度好的藥物制劑的制備方法。
[0007]為了提高布洛芬的溶出度，一般情況下是減小其粒徑。為克服目前減小藥物顆粒粒徑的方法的缺點，提供一種平均粒徑小的布洛芬微粒，以及安全性高、操作簡便、成本低的制備方法，本發(fā)明人另辟蹊徑，采用化學反應結晶法來直接控制藥物粒徑和分散的方法?；瘜W反應結晶法是減小藥物粒徑的一種非常重要的方法，其基本思路是:首先將藥物分散在合適的溶劑中，加入特定的反應物使藥物轉變?yōu)橐兹苡谠撊芤褐械男螒B(tài)，然后再加入另外一種特定的反應物使藥物恢復原來的形態(tài)而析出。通過控制結晶過程的條件，可以得到所需大小和分散程度的藥物微粒。這種方法簡便易行，能耗低，降低了生產(chǎn)成本。
[0008]根據(jù)布洛芬分子結構中的羧基顯酸性的特點，本發(fā)明人在進行布洛芬微粒制備的相關研究中，創(chuàng)新性地選擇堿液為反應物，通過酸堿反應使布洛芬分子轉變?yōu)殡x子形態(tài)溶解于水性溶劑中，然后再加入酸液，使其恢復分子形態(tài)而結晶析出。另外，通過在溶劑中加入特定的聚合物來抑制晶體的生長，可以有效地控制產(chǎn)品的外觀形態(tài)，提高產(chǎn)品的分散程度，進而提高產(chǎn)品的體外溶出度。進一步的研究又發(fā)現(xiàn)，含有本發(fā)明制得的布洛芬微粒或微?；旌衔锏闹苿ㄟ^設計各種不同的工藝和配方，可以制得溶出度好的各類布洛芬藥物制劑。
[0009]具體的，本發(fā)明涉及下述技術方案:
本發(fā)明涉及一種布洛芬微粒，其特征在于:布洛芬微粒的溶出度高于70% ;其制備方法包括如下步驟:(I)將布洛芬與助分散劑分散于溶劑中，加堿至溶解，得溶液I ;(2)攪拌條件下在溶液I中加入酸液，得到含有布洛芬微粒的混合物；(3)分離布洛芬微粒，即得。
[0010]根據(jù)本領域常識，本發(fā)明中所述的堿應為藥學上可接受的，且與布洛芬相配伍的試劑。本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無不良影響。所述的堿可為單一的堿，也可為兩種以上成分組成的復合堿，所述的堿為無機強堿和/或弱酸強堿鹽和/或有機堿(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、賴氨酸)，所述的無機強堿較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的弱酸強堿鹽較佳地為碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種；所述的堿的用量為使布洛芬完全溶解的最小量的I?1.2倍，較佳地為I?1.05倍。當堿為氫氧化鈉時，氫氧化鈉與布洛芬的摩爾比值為0.9?1.5，較佳地為1.0?1.2。
[0011]本發(fā)明中所述的溶劑為水、或水和有機溶劑的混合液，所述的有機溶劑根據(jù)其對布洛芬的溶解性優(yōu)于水的原則，在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇，較佳地為能與水混溶的有機溶劑，如藥劑領域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、異丙醇和苯甲醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇。水與有機溶劑的混合液中，有機溶劑的用量可任意選擇，優(yōu)選質量百分比0-30%的濃度。所述的溶劑的量以至少能使布洛芬完全溶解，一般為布洛芬質量的3倍以上，較佳地為5?100倍。
[0012]為了能更有利于微粒的分散，可以在加入堿之前先加入助分散劑，如表面活性劑、增溶劑和水溶性載體等中的一種或多種。助分散劑也可以在加入堿之后加入。本發(fā)明采用的助分散劑選自于聚維酮、泊洛沙姆、水溶性維生素E、聚乙二醇、吐溫、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。所述的助分散劑為布洛芬質量的0.1?5倍,較佳地為0.1?3倍。按上述操作加入助分散劑,可增加布洛芬在溶液中的溶解度,減少溶劑用量，利于后續(xù)步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散劑中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得布洛芬制劑的溶出特性更佳。
[0013]較佳地，在制備含藥堿性溶液時，還可以通過加熱(如采用熱水浴的方式)，適當升高溫度，以利于布洛芬的溶解，一般可升溫至30°C?85°C。當使用乙醇水溶液時，較佳地升溫至30°C?70°C，更佳地為40?60°C。
[0014]本發(fā)明中，所述的酸是指能使含藥溶液的堿性降低的試劑，所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫溴酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸中的一種或多種。較佳的酸是鹽酸、磷酸、醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。根據(jù)本領域常識，所述的酸都應為藥學上可接受的，且與布洛芬相配伍的試劑。所述的酸的量為至少能使含藥溶液的堿性降低的量。為了防止所述酸加入體系后導致體系的PH值局部劇烈變化，所述的酸以溶液的形式加入，所述含酸的濃度為I?20wt%,所述的溶液較佳地為水溶液。
[0015]本發(fā)明中，通過控制藥物沉淀析出的pH可以使藥物充分析出。所述的藥物析出時的PH值為3.0~10，優(yōu)選的pH值為4.0~7.0。本發(fā)明中，等微粒形成沉淀后，還可以再在攪拌下加入水或O?30wt%乙醇水溶液。本發(fā)明中，所述加入水或O?60wt%乙醇水溶液的用量無特殊要求。在此步驟之后，在分離析出的布洛芬微粒之前，可根據(jù)需要對該步驟的混合液用膠體磨或均質機進行分散處理，以進一步減小微粒的粒徑，增加微粒的分散程度。
[0016]本發(fā)明中，所述的分離析出的布洛芬微粒的方法可按本領域常規(guī)方法進行分離，一般為抽濾、洗滌并抽濾、干燥。所述的洗滌可以用水或O?30wt%乙醇水溶液進行，每次水或O?30wt%乙醇水溶液的量較佳地為布洛芬質量的I?5倍。洗滌并抽濾的次數(shù)一般為I?5次。所述的干燥可采用本領域常規(guī)的干燥方法進行，如靜態(tài)干燥或動態(tài)干燥。其中，所述的靜態(tài)干燥如在40?100°C下(優(yōu)選50?70°C )減壓干燥2?8小時(優(yōu)選5?6小時)，減壓時的真空條件較佳地為450mmHg?76mmHg,更佳地為150mmHg。所述的動態(tài)干燥如在50?80°C (優(yōu)選60?70°C )，雙錐真空干燥混合機中干燥2?6小時(優(yōu)選3?5小時)。
[0017]本發(fā)明中，所述的攪拌的速度以使體系混合均勻為準，較佳地為