一種替格瑞洛片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種替格瑞洛片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛化學名稱為：（15,25,31?，55)-3-[7-{[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯）環(huán)丙 基]氨基}-5_(丙基硫氧嘧啶）-3H-[l，2,3]_三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙 基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，化學結構式如下：
替格瑞洛是由英國阿斯利康公司研制開發(fā)的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于 2011年被美國FDA批準上市。上市后，被眾多國際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括 歐洲心臟病學會指南、美國心臟病學會指南和美國心臟協會指南等。2012年替格瑞洛又獲 得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進口藥品許可證，獲準在中國正式上市。在生物藥劑 學分類（BCS分類）中，替格瑞洛屬于IV類即低溶解性、低滲透性藥物，因此為了實現藥品安 全、有效、質量可控的要求，替格瑞洛片劑的開發(fā)對輔料的種類選擇和輔料的配比有著很高 的要求。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種溶出合格、質量穩(wěn)定的替格瑞洛片。
[0004] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種工藝簡單、適用于工業(yè)化生產的替格瑞洛片的制 備方法。
[0005] 為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為： 一種替格瑞洛片，含有以下重量百分含量的組份：替格瑞洛28. 5-29. 7%、甘露醇 37. 5-38. 5%、磷酸氫鈣20. 0-21. 5%、低取代羥丙纖維素2. 1-2. 5%、羧甲基淀粉鈉4. 0-5. 0%、 硬脂酸鎂〇. 9-2%、2. 0-4. 0%的薄膜包衣預混劑。
[0006] 其中，薄膜包衣預混劑購于上?？房蛋录夹g有限公司。
[0007] 所述替格瑞洛片的制備步驟如下： 1) 原料的準備 磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂粒徑小于等于1〇〇目，替格瑞洛與甘露醇粒徑小 于等于80目；準確稱取各原料； 2) 配置粘合劑 將低取代羥丙纖維素加入純化水，攪拌至完全溶解，獲得粘合劑制軟材，純化水用量為 低取代羥丙纖維素質量的9~10倍； 3) 顆粒制造 將替格瑞洛、甘露醇、磷酸氫鈣和羧甲基淀粉鈉置于混合機內混合均勻，然后加入步驟 2)所得粘合劑制軟材，待軟材成型后，置于顆粒機中，用18目篩網制粒，于45~55°C干燥， 時間60~120min，待顆粒干燥后出料，16目篩整粒，即得替格瑞洛干燥顆粒； 4) 壓片 將替格瑞洛干燥顆粒和硬脂酸鎂于混合機中混勻，采用壓片機壓片，即得替格瑞洛素 片； 5) 包衣 將薄膜包衣預混劑加入95v%乙醇，攪拌溶解，然后再加入純化水，充分攪拌使其溶解 并混合均勻，制得包衣液；將步驟4)制得的替格瑞洛素片放入包衣液中包被薄膜衣，其中， 95v%乙醇的用量為薄膜包衣預混劑質量的9. 5~10. 0倍，純化水用量為薄膜包衣預混劑質 量的I. 5~2. 0倍。
[0008] 進一步地，所述步驟5)中包被薄膜衣的具體步驟為：設置進風溫度50°C~80°C， 將替格瑞洛素片加入到包衣鍋中，開啟主機，轉速為3r/min，待物料溫度上升至38°C時，噴 入包衣液，開始包衣；控制物料溫度為36~42 °C，鍋轉速每分鐘3~20轉，供液栗頻率0~ 50r/min，增重為替格瑞洛素片重量的2%~4%時停止包衣；在38°C~45°C，干燥20-30min， 吹冷風晾片20min，出片即為所述的替格瑞洛片。
[0009] 本發(fā)明替格瑞洛片中，選擇甘露醇、磷酸氫鈣、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、 硬脂酸鎂為輔料，與原料藥替格瑞洛組成替格瑞洛片，其中甘露醇和磷酸氫鈣為填充劑，低 取代羥丙纖維素為粘合劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。磷酸氫鈣價格低 廉，既可作為一種藥用輔料，也可作為補鈣營養(yǎng)品。作為藥用輔料時磷酸氫鈣摩擦力較大， 故壓片時加入適量硬脂酸鎂潤滑劑即可克服其缺點。本工藝中崩解劑羧甲基淀粉鈉一次性 投入處方量的用量即可達到溶出的需求，無需分次加入，節(jié)約了工序和時間，輔料與原料藥 在用量范圍內相互協同，使制備的替格瑞洛片表現出與市售產品相同的溶出行為。本發(fā)明 的替格瑞洛片質量穩(wěn)定，工藝簡單，適用于工業(yè)化的推廣使用。
【具體實施方式】
[0010] 以下結合具體實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范 圍并不局限于此。
[0011] 實施例1 一種替格瑞洛片，各組分的含量(質量百分比）：替格瑞洛29. 0%，甘露醇38. 1%，磷酸 氫鈣21. 0%，低取代羥丙纖維素2. 2%，羧甲基淀粉鈉4. 8%，硬脂酸鎂1. 0%，薄膜包衣預混劑 3. 9%〇
[0012] 本實施例制備10000片替格瑞洛片，其制備方法操作步驟如下： 1) 原輔料預處理 將磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂過100目篩，將替格瑞洛與甘露醇過80目篩，備 用； 2) 稱量 稱量預處理過的磷酸氫鈣0. 65kg、羧甲基淀粉鈉0. 15kg、硬脂酸鎂0. 03kg、替格瑞洛 〇? 9kg與甘露醇I. 18kg ; 3) 配置粘合劑 將0. 07kg低取代羥丙纖維素緩慢加入到0. 63kg純化水中，充分攪拌待完全溶解； 4) 顆粒制造 將替格瑞洛、甘露醇、磷酸氫鈣和羧甲基淀粉鈉置于CH-150型槽式混合機內混合均 勻，然后加入步驟3)制得的粘合劑制軟材，待軟材成型后，置于YK-160型搖擺顆粒機中，用 18目篩網制粒，于CT-C-I熱風循環(huán)風箱中45°C干燥，時間120min，待顆粒干燥后出料，16 目篩整粒，即得替格瑞洛干燥顆粒； 5) 總混 將替格瑞洛干燥顆粒和〇. 〇3kg的硬脂酸鎂于CH-150型槽式混合機中混勻，備用； 5) 壓片采用PG-40型旋轉式壓片機壓片，得到替格瑞洛素片； 6) 包衣 包衣液的制備：稱取I. 16kg的95v%乙醇加入不銹鋼桶內，將0. 12kg薄膜包衣預混劑 緩慢加入，攪拌溶解，再加入〇. 22kg純化水，充分攪拌使其溶解并混合均勻； 包被薄膜衣：設置進風溫度50°C，將替格瑞洛素片加入到包衣鍋中，開啟主機，轉速為 3r/min，待物料溫度上升至38°C時，噴入包衣液，開始包衣；控制物料溫度為36~42°C，視 包衣情況調整鍋轉速每分鐘3~20轉，調節(jié)供液栗頻率0~50r/min ;增重為替格瑞洛素 片重的2%~4%時停止包衣，包衣后的替格瑞洛素片進行熱風干燥，溫度38°C，時間30min ; 包衣片干燥結束后關閉加熱，吹冷風晾片20min，出片即為所述的替格瑞洛片。
[0013] 實施例2 一種替格瑞洛片，各組分的含量(質量百分比）：替格瑞洛28. 5%，甘露醇38. 0%，磷酸 氫鈣21. 4%，低取代羥丙纖維素2. 1%，羧甲基淀粉鈉4. 4%，硬脂酸鎂1. 5%，薄膜包衣預混劑 4. 0%〇
[0014] 本實施例制備10000片替格瑞洛片，其制備方法操作步驟如下： 1) 原輔料預處理 將磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂過100目篩，將替格瑞洛與甘露醇過80目篩，備 用； 2) 稱量 稱量預處理過的磷酸氫鈣0. 68kg、羧甲基淀粉鈉0. 14kg、硬脂酸鎂0. 05kg、替格瑞洛 〇. 9kg與甘露醇混合物I. 2kg ; 3) 配置粘合劑 將0. 07kg低取代羥丙纖維素緩慢加入到0. 63kg純化水中，充分攪拌待完全溶解； 4) 顆粒制造 將替格瑞洛、甘露醇、磷酸氫鈣和羧甲基淀粉鈉置于CH-150型槽式混合機內混合均 勻，然后加入步驟3)制得的粘合劑制軟材，待軟材成型