一種術(shù)后防粘連水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有術(shù)后防粘連、抗菌、止血、愈創(chuàng)作用的醫(yī)用水凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]手術(shù)后粘連是有手術(shù)史以來(lái)國(guó)內(nèi)外亟待解決的重要醫(yī)學(xué)難題之一。在外科領(lǐng)域開(kāi)展的手術(shù)中，絕大多數(shù)都涉及到防止組織之間粘連的問(wèn)題，粘連發(fā)生不僅會(huì)給患者帶來(lái)痛苦而且需面臨高額的手術(shù)開(kāi)銷(xiāo)，因此開(kāi)發(fā)預(yù)防粘連材料刻不容緩。在正常情況下，結(jié)締組織的纖維帶是不會(huì)與相鄰的器官或組織粘在一起，但經(jīng)手術(shù)后，因手術(shù)創(chuàng)傷、傷口局部缺血、異物存在、出血和暴露傷口表面及細(xì)菌感染而出現(xiàn)結(jié)締組織纖維帶與相鄰組織或器官粘在一起的異常結(jié)構(gòu)，也是在外科領(lǐng)域常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象一粘連。手術(shù)后粘連可以引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹部、盆腔等均可引起粘連性腸梗阻，甲狀腺手術(shù)后引起喉返神經(jīng)損傷以及因盆腔組織粘連而導(dǎo)致的女性不育癥。其中，做過(guò)腹腔手術(shù)的患者約有93%會(huì)有粘連發(fā)生，而經(jīng)歷過(guò)婦科手術(shù)的患者粘連的發(fā)生率高達(dá)97% (不孕婦女中40%是由粘連引起的)。因此，如何有效預(yù)防術(shù)后粘連來(lái)降低臨床并發(fā)癥的發(fā)生率是臨床治療中亟待解決的重要課題。
[0003]目前臨床上應(yīng)用較多的防術(shù)后粘連材料主要有凝膠類(lèi)和聚乳酸類(lèi)兩種:凝膠類(lèi)(透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖凝膠)在體內(nèi)能夠生物降解，但降解速率過(guò)快，體內(nèi)保留時(shí)間過(guò)短而且凝膠容易流失，使得防粘連效果欠佳；聚乳酸類(lèi)(左旋聚乳酸、消旋聚乳酸等)是目前在生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用最多的材料，同時(shí)也是通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的為數(shù)不多的幾種生物材料之一，但是其在降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物，酸性物質(zhì)一方面起自催化作用、加速母體的降解，減少了體內(nèi)保留時(shí)間，降低了防粘連效果，另一方面大量酸性產(chǎn)物堆積，又可能產(chǎn)生非感染性炎癥對(duì)組織和器官造成一定的刺激。海藻酸鈉具有良好的生物相容性、生物可降解性、止血性等生物性能，目前作為防粘連材料的報(bào)道較少。理想的防粘連材料應(yīng)具有良好的生物相容性、適宜的組織粘附性(不需縫合)，能完全覆蓋創(chuàng)傷表面并具有足夠的體內(nèi)存留時(shí)間；能夠降解吸收而不需二次手術(shù)將其取出；起到有效防止粘連形成的作用，又可以不影響傷口的正常愈合過(guò)程；同時(shí)兼顧止血、抗菌、促愈的作用并有一定的機(jī)械強(qiáng)度及韌性，以便于手術(shù)中將材料植入等。
[0004]在已有專(zhuān)利中，CN 103224679A公開(kāi)了一種殼聚糖聚丙烯酰胺水凝膠基底材料，由丙烯酰胺、甲叉雙丙烯酰胺、過(guò)硫酸銨、四甲基乙二胺、殼聚糖等溶液組成，得到不同硬度的水凝膠且具有無(wú)毒性作用，降低了研究細(xì)胞力學(xué)的復(fù)雜性。CN 104558420A公開(kāi)了一種溫度和pH敏感性羧甲基殼聚糖水凝膠，分別以過(guò)硫酸銨、N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺為引發(fā)劑、促進(jìn)劑和交聯(lián)劑，通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)制得，使得其生物相容性有所提高，擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。CN 103396562A公開(kāi)了一種基于海藻酸鈉-丙烯酰胺水凝膠的制備方法，以丙烯酰胺單體、甲叉雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸銨和N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺為催化劑，得到高強(qiáng)度、高韌性的海藻酸鈉水凝膠。Li等制備的海藻酸鹽-聚丙烯酰胺水凝膠可以同時(shí)具備高強(qiáng)度和韌性，采用丙烯酰胺、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、CaSO4.2H和CaCl2作為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸銨和N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺為催化劑制得的水凝膠，在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明綜合現(xiàn)有材料以及提尚水凝Jj父性能的制備方法，提供一種術(shù)后防粘連水凝膠及其制備方法，將殼聚糖與海藻酸鈉進(jìn)行復(fù)合制備出高強(qiáng)度和高韌性的水凝膠，有望成為具有抗菌、止血、吸收組織滲出液、保持創(chuàng)面濕潤(rùn)和有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合的術(shù)后防粘連材料。
[0006]本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種術(shù)后防粘連水凝膠，由海藻酸鈉粉末、殼聚糖粉末、丙烯酰胺單體、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、硫酸鈣、過(guò)硫酸胺和N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺制備而成，其中，殼聚糖粉末與海藻酸鈉粉末的質(zhì)量比為8-10:1_3，殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為1:3-20，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.0006-0.0025，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.016，過(guò)硫酸銨與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.006-0.03，N, N, N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.0025-0.0055。
[0007]一種上述術(shù)后防粘連水凝膠的制備方法，具體步驟如下:
第一步:在室溫條件下將殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末溶解在0.5-2w/V%醋酸水溶液中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩(wěn)定的混合溶液；
第二步:依次向第一步得到的混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌10-48h直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、硫酸鈣作為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸胺和N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續(xù)攪拌0.5-3h，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置6-10h確保其完全反應(yīng)，得到水凝膠。
[0008]第三步:將第二步制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.05-1.5M的CaCl2溶液中3_36h，陽(yáng)離子擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，誘導(dǎo)殼聚糖和海藻酸鈉交聯(lián)，制備出高強(qiáng)高韌性的復(fù)合水凝膠防粘連材料。
[0009]優(yōu)選地，所述第一步溶液中殼聚糖與海藻酸鈉混合粉末的濃度為0.5-2% (w/w)0
[0010]優(yōu)選地，所述第一步中殼聚糖為乳白色粉末，脫乙酰度>70%，級(jí)別為醫(yī)用級(jí)，海藻酸鈉為白色粉末，級(jí)別為醫(yī)用級(jí)。
[0011]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明提供了一種高強(qiáng)、高韌性殼聚糖與海藻酸鈉復(fù)合水凝膠的制備方法，該制備方法易于操作，參數(shù)可控，材料易得，溶劑無(wú)毒或低毒，處理和使用安全；該方法集結(jié)了兩種天然生物材料的優(yōu)點(diǎn)，能夠很好的滿(mǎn)足預(yù)防患者術(shù)后防粘連的要求，及醫(yī)護(hù)人員的護(hù)理治療需求。
[0012]2、該方法制備的殼聚糖與海藻酸鈉復(fù)合水凝膠具有高強(qiáng)高韌性特點(diǎn)，彌補(bǔ)了以往水凝膠的不足，殼聚糖本身具有廣譜抗菌、止血、吸收滲出液、愈創(chuàng)，以及良好的生物相容性和生物可降解性，海藻酸鈉當(dāng)與創(chuàng)面滲液接觸時(shí)，可通過(guò)離子交換制備出可溶性的海藻酸鈉，同時(shí)釋放鈣離子到傷口中，誘導(dǎo)血小板活化，可以加速創(chuàng)面愈合。
[0013]3、該水凝膠柔軟易于與皮膚貼合，具有良好的柔韌性，可以有效防止創(chuàng)面粘連，并能夠被降解吸收，避免二次創(chuàng)傷的產(chǎn)生，有望成為新型術(shù)后防粘連材料。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不局限于此，凡是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。
[0015]實(shí)施例1
(I)用電子天平分別稱(chēng)取一定量的冰醋酸，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5w/v%的醋酸水溶液，稱(chēng)取一定質(zhì)量CS/SA (9/1)粉末加入到醋酸水溶液中，配置成0.5w/v%的混合溶液，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩(wěn)定的溶液。
[0016](2)依次向上述混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌2d直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰、硫酸鈣作為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸胺和N，N,N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續(xù)攪拌lh，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置一晚上確保其完全反應(yīng)。其中:殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為1:5，N，N’_亞甲基雙丙烯酰交聯(lián)劑與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.0006，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.016，過(guò)硫酸銨與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.006, N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為 0.0025。
[0017](3)將制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.5M的CaCl2溶液中12h，陽(yáng)離子擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，誘導(dǎo)殼聚糖和海藻酸鈉交聯(lián)，生產(chǎn)高強(qiáng)高韌性的復(fù)合水凝膠防粘連材料。
[0018]對(duì)制得的水凝膠進(jìn)行拉伸測(cè)試，得到拉伸強(qiáng)度為995.3kPa ;拉伸彈性模量200kPao
[0019]實(shí)施例2
(I)用電子天平分別稱(chēng)取一定量的冰醋酸，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為lw/V%的醋酸水溶液，稱(chēng)取一定質(zhì)量CS/SA (10/2)粉末加入到醋酸水溶液中，配置成lw/v%的混合溶液，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩(wěn)定的溶液。
[0020](2)依次向上述混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌2d直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰、硫酸鈣作為交聯(lián)劑，過(guò)硫酸胺和N，N,N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續(xù)攪拌lh，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置一晚上確保其完全反應(yīng)。其中:殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為1:7，N，N’_亞甲基雙丙烯酰交聯(lián)劑與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.0010，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.016，過(guò)硫酸銨與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為0.010, N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質(zhì)量比為 0.0030。
[0021](3)將制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.5M的CaCl2溶液中12h，陽(yáng)離子擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，誘導(dǎo)殼聚糖和海藻酸鈉交聯(lián)，生產(chǎn)高強(qiáng)高韌性的復(fù)合水凝膠防粘連材料。
[0022]對(duì)制得的水凝膠進(jìn)行拉伸測(cè)試，得到拉伸強(qiáng)度為999.SkPa ;拉伸彈性模量285kPa0
[0023]實(shí)施例3
(I)用電子天平分別稱(chēng)取一定量的冰醋酸，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5w/v%的醋酸水溶液，稱(chēng)取一定質(zhì)量CS/SA