適于經腸施用的包含消化酶和營養(yǎng)物的組合物的制作方法
【專利說明】適于經腸施用的包含消化酶和營養(yǎng)物的組合物
[0001] 對在先申請的引用
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/798, 027的權益，其公開 內容通過引用整體并入本文。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及一種用于制備穩(wěn)定且均質的液體組合物的方法，所述液體組合物包含 消化酶產品和來自營養(yǎng)配方制品的營養(yǎng)物，所述液體組合物適于經腸施用。所述方法包括 制備消化酶產品的預懸液和將其添加至營養(yǎng)配方制品。本發(fā)明還提供了一種用于通過腸管 (enteral tube)高效并有效地施用治療有效劑量的穩(wěn)定且均質的液體組合物的方法，所述 液體組合物包含消化酶產品和來自營養(yǎng)配方制品的營養(yǎng)物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 用于患者的藥物的正確給藥是醫(yī)療領域中的重要關注點。對于嬰兒、幼兒、并且尤 其是老年患者，以及有時也對于成年人群體，藥物的施用和給藥方法經常出現(xiàn)實質性的問 題。如在本領域中被熟知的，藥物以多種形式（例如，液體、固體、以及將固體組合在液體 中）被提供并且以多種方式（例如，口服、經注射、經皮）被遞送給患者。盡管如此，對優(yōu)化 胰酶補充物劑量制品以改善其功效和其使用中患者的依從性仍然存在需求。因此，對于罹 患其中胰酶被常規(guī)使用的狀況（諸如胰腺外分泌機能不全，EPI)的患者來說，問題在于如 何得到以最低劑量將是最有效的并具有良好定義的安全性的胰酶補充物。
[0006] 在胰腺外分泌機能不全（EPI)的情況中（據FDA估計，多于200, 000美國人罹患 胰腺外分泌機能不全（EPI))，患者由于缺少由其自身的胰腺產生的消化酶而不能夠正常消 化食物。這種消化酶的缺乏導致諸如營養(yǎng)物的消化不良和吸收不良的疾患，其導致營養(yǎng)不 良和其他隨之產生的與其相關的不期望的生理狀況。這些疾患常見于那些罹患囊性纖維化 (CF)和危害不全的胰腺外分泌功能的其他狀況，諸如胰腺癌、胰切除術、和胰腺炎的患者。 如果不進行治療，這種營養(yǎng)不良可以是危及生命的，尤其在嬰兒和CF患者的情況下，且這 些疾患導致兒童的生長受損、受危害的免疫應答、以及縮短的預期壽命。
[0007] 其中胰酶被常規(guī)使用的其他狀況通常是改變胃腸道解剖學（胃繞道術、胰十二指 腸切除術、小腸切除術，等）或損害腸功能導致吸收不良的狀況（乳糜瀉、克羅恩病、糖尿 病、細菌過度生長，等）或改變吸收的其他次生生理狀況（胃腸道腫瘤，藥劑[即，奧曲肽]， 等）。
[0008] 可施用消化酶，諸如胰脂肪酶和其他胰酶產品（PEP)以至少部分地改善EPI。消化 酶補充物的施用允許患者更有效地消化他們的食物。
[0009] 用于治療EPI的胰脂肪酶主要為三種酶類的組合：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶， 連同它們的各種輔因子和輔酶。這些酶類由胰腺天然產生并且對消化脂肪、蛋白質和碳 水化合物是重要的。胰脂肪酶典型地從豬胰腺制備，盡管其他來源也可被使用，例如在 U. S. 6, 051，220、U. S. 2004/0057944、2001/0046493 和 TO2006044529 中所描述的那些。酶 類催化脂肪水解為甘油和脂肪酸，淀粉水解為葡聚糖和糖類，及蛋白質水解為氨基酸和衍 生的物質。
[0010] 胰酶在近中性和微堿性條件下表現(xiàn)出最優(yōu)活性。在胃部條件下，胰酶可被失活，導 致生物學活性的損失；在治療吸收不良中是關鍵的胰脂肪酶，對胃失活是特別敏感的。因 此，通常監(jiān)測脂肪酶活性以確定包含脂肪酶的酶組合物的穩(wěn)定性。
[0011] 包含消化酶，諸如胰脂肪酶的組合物，已經被開發(fā)用于呈膠囊 (Zenpep'CreorTi、Cotazym"和 Pa丨Kreaze")、片劑（Vi〇kace?、Viokaseli )、顆粒 (Eurobiof)形式口服施用。然而，如果患者無法吞咽膠囊，可打開每一個膠囊，并將內含 物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是軟的、酸性食物（諸如商購 可得的蘋果醬）?？蛇x地，可用注射器裝置將這種藥物口服施用于嬰兒和兒童，所述注射器 裝置包含懸浮在介質中的內含物，從而服從于施用。
[0012] 還公認的是對一些患者，包括患有EPI的兒科和成人患者，通過腸管，包括較小腔 的經腸飼管，諸如胃和空腸飼管飼喂是需要的。因此，對不能夠口服攝取消化酶的此類患者 而言，對消化酶諸如胰脂肪酶的經腸施用存在明確需求。在消化酶呈顆粒形式的情況下，它 們可以被添加到營養(yǎng)配方制品中用于施用，然而問題包括如何確保消化酶對營養(yǎng)配方制品 中對其敏感的成分有效地發(fā)揮它們的酶活性并且排除對通過顆粒的經腸飼喂的潛在的障 礙?；谙嗤脑?，使用片劑形式的消化酶產品也受到困擾。
[0013] WO 2012042372公開了用于制備用于向患者施用包括經腸施用的預消化的營養(yǎng)配 方制品的方法。該參考文獻公開了如何機械地或化學地處理腸溶包衣的胰酶產品以便溶解 包衣并釋放酶以有效消化營養(yǎng)配方制品。該混合物在成分以及施用于患者期間發(fā)生的酶反 應上是非常復雜的，并且可能是不穩(wěn)定的并引起脂質和水相的分離以及可能發(fā)生不溶性成 分的沉淀。這篇參考文獻沒有公開如何制備足夠穩(wěn)定且均質的預消化的營養(yǎng)配方制品以便 適于經腸施用。
[0014] 經腸飼喂可經由以下提供：口（口胃管或0G);鼻（鼻胃管或NG);胃（胃造口術或 GT);腸（空腸造口術或JT);它們可以被用來在夜間睡眠時或白天遞送熱量和營養(yǎng)物。鼻 胃飼管，或"NG-管"穿過鼻子，下到食管并進入胃。在另一方面，胃飼管，或"G-管"，通過小 的切口插入腹部直接進入胃，并且日益變成用于許多患者諸如顯示出慢性體重減輕和需要 長期經腸營養(yǎng)的囊纖維化患者的標準治療方案。
[0015] 不考慮進入的路徑，更長的飼管（0G或NG)也被用于將營養(yǎng)物繞過胃直接遞送至 十二指腸或空腸。
[0016] 飼管的放置視多種條件而定，包括患者總體健康和年齡、狀況的嚴重性、放置的持 續(xù)時間、管的類型、放置的方式、患者的舒適度、減輕并發(fā)癥、感染的可能性、財政考慮、可得 性、可及性和用途。因此，以若干大小定制的用于此類引用的多種管是可得的。
[0017] 經腸飼喂的短期益處包括即刻體重增加和增加的能量。長期益處包括體脂、肌肉 量的增加，改善的力量、更強壯的免疫系統(tǒng)，肺部感染期間較少的體重減輕，更加有意識的 體重控制以及眾多的其他益處。
[0018] 然而，盡管經腸營養(yǎng)提供了明顯的益處，胃造口術施用固體口服劑量藥物由于許 多制備和施用的挑戰(zhàn)是復雜的，其可能使得活性藥物成分失效。具有可得的穩(wěn)定且均質的 復合物組合物還是必須的，以確保胰脂肪酶通過注射器出口和通過G-管腔的一致且完全 的遞送而不會阻塞或粘附。
[0019] 鑒于上述內容，對用于制備消化酶營養(yǎng)組合物的快速、實用、經濟、簡易且有效的 方法存在需求，所述消化酶營養(yǎng)組合物可被不同人群和通過不同設備應用，；更具體地，需 要在適合的時間段內穩(wěn)定且均質的組合物，其能夠通過經腸施用而不會有任何相分離以及 對經腸飼管的阻礙敏感。
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本發(fā)明涉及一種用于制備穩(wěn)定且均質的液體組合物的方法，所述液體組合物包含 消化酶產品和來自特定營養(yǎng)配方制品的營養(yǎng)物，所述液體組合物適于經腸施用。所述方法 包括制備消化酶產品的預懸液并將其添加到營養(yǎng)配方制品。本發(fā)明還提供了一種用于通過 腸管高效并有效地施用治療有效劑量的穩(wěn)定且均質的液體組合物的方法，所述液體組合物 包含消化酶產品和來自營養(yǎng)配方制品的營養(yǎng)物。
[0022] 發(fā)明詳述
[0023] 本發(fā)明涉及一種用于制備穩(wěn)定且均質的液體組合物的方法，所述液體組合物包含 消化酶產品和來自營養(yǎng)配方制品的營養(yǎng)物，所述方法包括在水性溶液中制備消化酶產品的 懸液，隨后將所述懸液和包含特定量的營養(yǎng)物的液體營養(yǎng)配方制品混合。該液體組合物持 續(xù)從其制備起至少約8小時保持酶活性（脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶）。
[0024] 在本發(fā)明的一個實施方案中，消化酶懸液的制備包括以下步驟：a. 1)通過諸如粉 碎、磨碎或搗碎的方式減少消化酶的大小；a. 2)添加少量的水性溶液；以及a. 3)將水性溶 液和消化酶混合以形成懸液。保持獲得的消化酶懸液持續(xù)短的時間段，隨后將其添加到具 有特定量的營養(yǎng)物的液體營養(yǎng)配方制品。
[0025] 根據本發(fā)明使用的消化酶產品可以為任何適合的劑型，包括片劑、膠囊、顆?；蛐?袋。根據本發(fā)明有用的適合的消化酶產品優(yōu)選地為非胃耐受的胰脂肪酶。非胃耐受的產品 是預期不耐受胃液的產品。非胃耐受的產品可為未包衣的或包衣的。如果該產品是包衣 的，包衣在胃液中溶解。包衣優(yōu)選地為非pH依賴性水溶性聚合物。包衣也可以為pH依賴 性水溶性聚合物，但在這種情況下其以非常小的量存在和/或如果其非均質地存在于產品 上，從而使產品容易并直接地暴露在胃環(huán)境中，并因此觀察到非胃耐受性。
[0026] 術語未包衣的或包衣的分別標明圍繞產品的聚合物層的不存在或存在。非pH 依賴性水溶性聚合物的實例為：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡 咯烷酮或聚乙烯醇。pH依賴性水溶性聚合物的實例為：鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二 甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲膠、甲基丙烯酸甲酯共聚物、 以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1)(諸如 Eudragitk L30D55)。用于根據本發(fā)明使用的胰脂肪酶產品優(yōu)選地為未包衣的。
[0027] 可用于本發(fā)明的消化酶產品可以為任何即釋型胰脂肪酶產品或劑型。
[0028] 此類胰脂肪酶產品的實例包括Viokace? (在美國銷售）、Viokaseκ (在加拿大銷 售）、Eurobiof 12, 5〇〇PhEur脂肪酶單位（在法國銷售）以及CotazynV8'(在加拿大銷 售）。
[0029] 本文使用的術語"消化酶"表示消化道中分解食物組分使得它們可被生物體攝取 或吸收的酶。消化酶的非限制性實例包括胰脂肪酶（也稱為胰脂肪酶或胰酶制劑）、脂肪 酶、輔脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油 酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、 α -淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、谷蛋白酶（glutenase)、菠蘿蛋白酶、無花果蛋 白酶、β-淀粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶、以及其混合物。
[0030] 消化酶包括粉末、顆粒、片劑、球體、迷你片劑、微片劑、微粒、微球、微膠囊、微丸、 以及具有多達約5_的直徑的任何顆粒；顆?？删哂腥魏未笮』蛐螤睢?br>[0031] 如本文使用的術語"胰脂肪酶"指的是存在于胰腺分泌物中的任何一種酶類型，諸 如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或其混合物，或胰腺來源的具有酶活性的任何提取物，諸如胰酶 制劑。
[0032] 術語"胰脂肪酶"或"胰脂肪酶"或"胰酶制劑"表示幾種類型的酶包括淀粉酶、脂肪 酶、和蛋白酶酶類的混合物。胰脂肪酶例如從Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC 是商購可得的。
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