一種多酚類化合物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多酪類化合物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 哺乳動物雷帕霉素祀蛋白（mTOR)是一種非典型高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白 激酶，又被稱為FK506結(jié)合蛋白12(FKBP12)-雷帕霉素復(fù)合物的結(jié)合蛋白（FRAP)，或者雷 帕霉素和FKBP12的祀標(biāo)蛋白（RAFT),屬于磯酸肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族（Phosphatidy linositolS-kinase(PI3K)-likekinase(PIKK)superfamilyofkinases)。在細(xì)胞內(nèi)，主 要通過形成哺乳動物雷帕霉素祀蛋白復(fù)合物l(mTORCl)和哺乳動物雷帕霉素祀蛋白復(fù)合 物2(mT0RC2)兩種功能不同的蛋白復(fù)合物，發(fā)揮其生理活性。mTORCl包含mTOR,Raptor, Deptor,PRAS40 和血ST8,而mT0RC2 包含mTOR,Riptor,Deptor,Protor,mSinl和血ST8。 mTORCl的主要功能是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成和細(xì)胞周期進(jìn)程，mT0RC2則在肌動蛋白細(xì)胞骨架 組織和細(xì)胞存活方面發(fā)揮重要作用。
[0003] mTOR是PI3K/Akt/mT0R信號通路的一個效應(yīng)分子，它作為細(xì)胞內(nèi)重要的生長和代 謝調(diào)節(jié)中樞，參與細(xì)胞分化與存活、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞自吞瞻等重要的細(xì)胞生理 過程。mTOR信號通路調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，通過抑制mTOR通路可W有效阻斷各種 生長因子異常信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌癥的發(fā)生、發(fā)展，mTOR已成為治療癌癥的重要祀標(biāo)， 因此，對其抑制劑的篩選顯得尤為重要。
[0004] mTOR的抑制劑主要有兩類，一類是別構(gòu)抑制劑，主要是雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)類似物， 通過與FKBP12形成復(fù)合物，再祀向結(jié)合到mTOR的非磯酸化催化位點(diǎn)域而抑制其激酶活性 和mTOR復(fù)合物的形成，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長并阻滯其細(xì)胞增殖 甚至促使細(xì)胞調(diào)亡。另一類是ATP競爭型的小分子抑制劑，屬于小分子ATP類似物，可W 與ATP競爭結(jié)合mTOR的激酶結(jié)構(gòu)域，從而抑制mTOR的激酶活性W及自身磯酸化，同時抑制 mTORCl和mT0RC2 的活性。
[0005] 據(jù) "Zhang,Y.J.DrugDiscovToday2011, 325-331 和Benjamin,D.化tRevDrug Discov2011，868-880"報道，mTOR抑制劑的骨架結(jié)構(gòu)為大環(huán)內(nèi)醋類化合物和/或含氮雜環(huán) 化合物。其中，大環(huán)內(nèi)醋類化合物屬于別構(gòu)抑制劑，主要是雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)類似物，雖然 送類化合物作為藥物已成功應(yīng)用于腫瘤的治療，但是抗瘤譜窄，僅被用來治療淋己癌、腎癌 和子宮內(nèi)膜癌等某些癌癥，同時，該類抑制劑也會激活mTOR依賴的存活通路從而導(dǎo)致治療 效果不好，在臨床上已表現(xiàn)出了抗藥性。而ATP競爭型的小分子抑制劑主要是含氮雜環(huán)化 合物，但是部分含氮雜環(huán)化合物的ATP競爭型抑制劑特異性較低，容易對正常細(xì)胞產(chǎn)生細(xì) 胞毒性；而且在臨床實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞活性弱，血藥濃度低。綜上所述，發(fā)現(xiàn)新的mTOR抑制劑受 到學(xué)術(shù)界和制藥界的廣泛關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的已用于腫瘤治療的mTOR的抑制劑 抗瘤譜窄，具有耐藥性；特異性較低，容易對正常細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性；在臨床實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞 活性弱，血藥濃度低等缺陷，而提供了一種多酪類化合物的應(yīng)用。本發(fā)明的多酪類化合物可 用于制備mTOR抑制劑，尤其是mTORCl抑制劑。本發(fā)明的多酪類化合物還可用于制備預(yù)防和 /或治療癌癥、代謝奈亂綜合癥、神經(jīng)退行性疾病或炎癥的藥物。本發(fā)明的多酪類化合物能 夠有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制濃度為納摩爾級，對癌癥、代謝奈亂綜合癥、 神經(jīng)退行性疾病或炎癥表現(xiàn)出很好的療效。
[0007] 本發(fā)明提供了一種如式I所示的多酪類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合 物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備mTOR抑制劑中的應(yīng)用；
[0008]
[000引其中，Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri°、Rii、護(hù)、R"、RM和Ris各自獨(dú)立地為氨、因 素（優(yōu)選氣、氯、漠或賄）、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取代的C3~C2。的環(huán) 烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的環(huán)帰基、取代或未取代的 C2~C2。的快基、取代或未取代的Cg~C2。的芳基、取代或未取代的C2~C2。的雜芳基、取代或 未取代的C2~C2。的雜環(huán)基、-氯基、硝基

或
R16和R"各自獨(dú)立地為氨、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取 代的C3~C2。的環(huán)烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的環(huán)帰 基、取代或未取代的C2~Cw的快基、取代或未取代的Cs~C2。的芳基、取代或未取代的C2~ C2。的雜芳基，或者，取代或未取代的C,~C,。的雜環(huán)基；
[0010] 所述的"取代的Cl~C2。的烷基"、所述的"取代的C3~C2。的環(huán)烷基"、所述的"取代 的C2~C2。的帰基"、所述的"取代的C3~C2。的環(huán)帰基"、所述的"取代的C2~C2。的快基"、 所述的"取代的Cs~C,。的芳基"、所述的"取代的C,~C,。的雜芳基"，W及所述的"取代的 C2~C2。的雜環(huán)基"中所述的"取代"是指被一個或多個下列取代基取代；Cl~C4的烷基（所 述的Cl~C4的烷基較佳地為甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基或叔了基）、Cl~ C4的烷氧基（所述的Cl~C4的烷氧基較佳地為甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正了 氧基、異了氧基或叔了氧基）、因素（所述的因素較佳地為氣、氯、漠或賄）、居基或氨基，當(dāng) 取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；
[0011] " =rrr：.'"表示單鍵或雙鍵；\表示單鍵或無；
[001引Rl、R2、R3、R4、R5、R6、護(hù)、護(hù)、r9、Rl0、Rll、r12、r13和rM中至少s個為居基。
[0013] 所述的"取代或未取代的Cl~Cz。的烷基"較佳地為取代或未取代的Cl~Cl。的焼 基，更佳地為取代或未取代的。~C4的烷基。所述的取代或未取代的Cl~C4的烷基較佳 地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的己基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的 異丙基、取代或未取代的正了基、取代或未取代的異了基，或者，取代或未取代的叔了基。
[0014] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的環(huán)烷基"較佳地為取代或未取代的C3~。。的 環(huán)烷基，更佳地為取代或未取代的C3~Q的環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C3~Q的環(huán) 烷基較佳地為取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的環(huán)了基、取代或未取代的環(huán)戊基，或 者，取代或未取代的環(huán)己基。所述的"取代或未取代的C2~C2。的帰基"較佳地為取代或未 取代的C2~。。的帰基，更佳地為取代或未取代的C2~C4的帰基。所述的取代或未取代的 C2~C4的帰基較佳地為取代或未取代的己帰基、取代或未取代的丙帰基、取代或未取代的 帰丙基、取代或未取代的1-了帰、2-了帰，或者，取代或未取代的異了帰。
[0015] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的環(huán)帰基"較佳地為取代或未取代的C3~。。的 環(huán)帰基，更佳地為取代或未取代的C3~Q的環(huán)帰基。所述的取代或未取代的C3~Q的環(huán) 帰基較佳地為取代或未取代的環(huán)丙帰基、取代或未取代的環(huán)了帰基、取代或未取代的環(huán)戊 帰基，或者，取代或未取代的環(huán)了帰基。
[0016] 所述的"取代或未取代的C2~C2。的快基"較佳地為取代或未取代的C2~。。的快 基，更佳地為取代或未取代的C2~C4的快基。所述的取代或未取代的C2~C4的快基較佳 地為取代或未取代的己快基、取代或未取代的丙快基或者，取代或未取代的2- 了快基。
[0017] 所述的"取代或未取代的Cs~C2。的芳基"較佳地為取代或未取代的Cs~。。的芳 基。所述的取代或未取代的Ce~。。的芳基較佳