治療腎疾病和其它病癥的方法
【專利說明】治療腎疾病和其它病癥的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/781，926和2013年3 月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/787, 769的權(quán)益；這些在先申請(qǐng)的每一個(gè)通過引用整體 并入本文。
[0003] 背景
[0004] 最近，已注意到晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE)的形成及其受體（RAGE)對(duì)于激活促炎性 狀態(tài)起到重要作用并且涉及許多病理情況。
[0005] AGE由蛋白質(zhì)和脂類的非酶促糖基化和糖氧化造成。AGE形成和累積增多已在諸 如糖尿病、腎衰竭、老化和炎癥以及阿爾茨海默病等此類病理生理領(lǐng)域報(bào)道。AGE在體內(nèi)的 集合（pool)不僅反映了其內(nèi)源性形成，還反映了其來自外源性來源（包括食用富含AGE的 食物）和來自抽煙的累積。在過去的二十年里，已在多種細(xì)胞類型上鑒定了許多AGE受體， 所述細(xì)胞類型包括內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞。迄今為止最具特 色的AGE受體為RAGE，其為免疫球蛋白超家族的成員。
[0006] 已證明施用重組產(chǎn)生的RAGE的胞外域[可溶RAGE (sRAGE)]可阻斷AGE/RAGE相 互作用，并且可導(dǎo)致，例如，對(duì)切除傷口的早期強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，其較好地促進(jìn)肉芽組織并 且因此引起炎癥反應(yīng)的早期鈍化?？偟膩碚f此類反應(yīng)可產(chǎn)生，例如，較好的傷口愈合。此 外，一般而言充當(dāng)誘餌受體的sRAGE，可減少心肌梗塞或缺血性腦卒中隨后的缺血性器官損 傷。在人類研究中，循環(huán)的內(nèi)源性sRAGE已被鑒定為可能的生物標(biāo)志物，其中在影響血管健 康及功能的血管疾病狀態(tài)中已觀察到水平降低，所述血管疾病包括冠狀動(dòng)脈疾病（CAD)、高 血壓、血管性癡呆、動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中、非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病狀態(tài)（1型或2型 糖尿?。?br>[0007] 近期研究已證明在血液透析（HD)患者的血漿、皮膚和淀粉樣纖維中晚期糖基化 終產(chǎn)物（AGE)水平的顯著升高，暗示升高sRAGE的治療將是治療上有益的。重要的是，sRAGE 可用作此類炎性病癥、腎病癥或其它病癥（其中低的sRAGE可預(yù)示不好的結(jié)果）的生物標(biāo) 志物。這對(duì)于需要器官或其它移植的候選者，和可能被要求具有升高的sRAGE水平以適宜 進(jìn)行此類移植過程的此類患者是重要的。此外，肥胖和在一定程度上超重的患者可能處在 此類炎性和/或腎疾病的較高風(fēng)險(xiǎn)之中，并且對(duì)于此類患者而言減輕體重以及升高sRAGE 可能是可取的。此外，患有確定的炎性微血管疾?。ㄖT如發(fā)生在糖尿病人身上的那些）的 患者可能處在差的組織修復(fù)（包括傷口愈合）的升高的風(fēng)險(xiǎn)之中，并且對(duì)于此類患者而言 升高sRAGE以改善微血管功能可能是可取的。
[0008] 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞衍生的30kDa蛋白質(zhì)，其在血漿中循環(huán)并且已顯示具有多重功 能（參見，如，Idorn,等，Transplant Inti. 2012, 25, 1194)。據(jù)認(rèn)為，在低的脂聯(lián)素血衆(zhòng) 水平和腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)、成功腎移植的可能性和患腎結(jié)石的可能性之間存在關(guān)聯(lián)（參見，如， Idorn,等，Transplant Inti. 2012, 25, 1194 ;Lin等，Diabetes Care 2007, 30239;和Fujii 等，PL0S 2013, 8, e61343)。據(jù)認(rèn)為高分子量脂聯(lián)素（其為適當(dāng)折疊的）對(duì)脂聯(lián)素受體具有 最高的相對(duì)效力。
[0009] 血栓調(diào)節(jié)蛋白為中和凝血酶凝血活性和加速凝血酶催化的蛋白質(zhì)C激活的表面 糖蛋白（參見，如，Takano等，Blood 1996,76,2024)。據(jù)認(rèn)為血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與血管 炎癥和慢性腎疾病有關(guān)（參見，如，Takano等，Blood 1996, 76, 2024 Jakahashi等，八111. J. Hematol. 1992, 41，32 ;和 Califano 等，Eur. Rev. Med. Pharm. Sci. 2000, 4, 59) 〇
[0010] 持續(xù)需要升高sRAGE和/或升高脂聯(lián)素水平和/或降低血栓調(diào)節(jié)蛋白水平并且可 用于治療諸如腎疾病的適應(yīng)癥的藥劑。
[0011] 概述
[0012] 本公開部分地涉及利用MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的那些，調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì) 和標(biāo)志物的方法。例如，所公開的方法可調(diào)節(jié)下列一種或多種的水平：sRAGE、脂聯(lián)素（如， 高分子量脂聯(lián)素）和血栓調(diào)節(jié)蛋白。例如，已發(fā)現(xiàn)MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的那些， 在施用于受試者（如，肥胖受試者）后可升高sRAGE的水平和/或升高脂聯(lián)素（如，高分子 量脂聯(lián)素）的水平和/或降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平。預(yù)期的用于所公開的方法中的MetAP-2 抑制劑包括基本上不可逆抑制劑，如，MetAP-2抑制劑選自由以下組成的組：煙曲霉素、煙 曲霉醇或煙曲霉素酮、siRNA、shRNA、抗體或反義化合物或0-(4_二甲基氨基乙氧基肉桂酰 基）煙曲霉醇和其藥學(xué)上可接受的鹽。還預(yù)期的是可逆抑制劑。
[0013] 預(yù)期的施用包括經(jīng)口、皮下施用和/或靜脈內(nèi)施用。
[0014] 附圖簡(jiǎn)述
[0015] 圖1描述了利用所公開的化合物皮下治療的患者的sRAGE血漿水平的變化。
[0016] 圖2為示出利用劑量為0、0. 6、1.2和2. 4mg的化合物A進(jìn)行皮下治療十二周（81 天）后血漿脂聯(lián)素的劑量成比例升高的圖。
[0017] 圖3為示出利用化合物A對(duì)比安慰劑進(jìn)行靜脈內(nèi)治療4周后總血漿脂聯(lián)素的升高 (使用ALPC0系統(tǒng)（ELISA)評(píng)估的總脂聯(lián)素）的圖。
[0018] 圖4為示出利用1. 9mg化合物A對(duì)比安慰劑進(jìn)行靜脈內(nèi)治療4周后高分子量形式 的脂聯(lián)素的升尚的圖。
[0019] 圖5為示出對(duì)于利用0.9mg/m2化合物A治療的患者，在靜脈內(nèi)施用化合物A持續(xù) 1天（基線）、5天、8天、15天、19天、22天和26天之前收集的血衆(zhòng)樣本中的血栓調(diào)節(jié)蛋白 濃度的平均組變化的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本公開部分地涉及利用MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的那些，調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì) 和標(biāo)志物的方法。例如，所公開的方法可調(diào)節(jié)下列一種或多種的水平：sRAGE、脂聯(lián)素（如， 高分子量脂聯(lián)素）和血栓調(diào)節(jié)蛋白。例如，已發(fā)現(xiàn)MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的那些， 在施用于受試者（如，肥胖受試者）后可升高sRAGE的水平和/或升高脂聯(lián)素（如，高分子 量脂聯(lián)素）的水平和/或降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平。因此此類公開化合物可出人意料地用 于治療患有與下列一種或多種相關(guān)的疾病的患者：晚期糖基化終產(chǎn)物、降低的脂聯(lián)素（如， 高分子量脂聯(lián)素）水平、升高的血栓調(diào)節(jié)蛋白水平和一般性炎癥；諸如腎病癥和其它如在 公開的方法中所述的適應(yīng)癥。
[0021] 例如，本文提供了一種治療或改善有需要的患者的腎病癥或腎損傷（如慢性腎疾 病或急性腎衰竭）的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制劑。還提供了一種治療、減少 或改善腎損傷的方法，例如，損傷選自由對(duì)腎的缺血性腎損傷和缺血-再灌注腎損傷組成 的組，其包括施用有效量的MetAP2抑制劑。作為另一個(gè)實(shí)例，本文提供了一種用于預(yù)防、治 療、減少或改善有需要的患者的腎結(jié)石的方法，其包括施用有效量的MetAP2抑制劑。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種改善在可能的移植或替換患者中進(jìn)行的移植、替 換或修復(fù)組織、細(xì)胞或一種或多種器官（如腎、心臟瓣膜（如，主動(dòng)脈心臟瓣膜替換或修復(fù)） 或關(guān)節(jié)（如膝或髖替換）的移植、替換或手術(shù)結(jié)果的方法，其包括向所述患者施用有效量的 MetAP2抑制劑。
[0023] 本文還預(yù)期一種治療患有慢性炎性疾病或傷口愈合受損的患者的方法，其包括向 所述患者施用有效量的MetAP2抑制劑。
[0024]
[0025] 本文公開了用于治療有下列一種或多種需要的患者的病癥的方法：升高的sRAGE 水平，升高的脂聯(lián)素（如，高分子量脂聯(lián)素）水平，和降低的血栓調(diào)節(jié)蛋白水平。例如，本文 提供了一種用于治療或改善有需要的患者的腎病癥或腎損傷的方法，其包括施用有效量的 MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的。預(yù)期的腎病癥包括慢性腎疾病或急性腎衰竭。作為另 一個(gè)實(shí)例，本文提供了一種用于預(yù)防、治療、減少或改善有需要的患者的腎結(jié)石的方法，其 包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療需要腎透析的患者的方法，并且其中例 如，所述患者需要較少或不需要透析治療或依賴。例如，需要手術(shù)（如接受移植的器官，細(xì) 胞或組織）的患者可能需要具有增強(qiáng)的腎功能以使得此類手術(shù)具有較少的風(fēng)險(xiǎn)。此類方法 包括施用有效量的MetAP2抑制劑，諸如本文所公開的。還預(yù)期的是治療、減少或改善選自 由對(duì)腎的缺血性腎損傷和缺血-再灌注腎損傷組成的組的腎損傷的方法，其包括施用有效 量的MetAP2抑制劑（諸如本文所公開的）。
[0027] 例如，本文提供了一種改善在可能的移植患者（如為組織、細(xì)胞或器官移植的可 能的受體的患者，即，需要此類移植的患者）中移植組織、細(xì)胞或一種或多種器官的移植結(jié) 果的方法，其包括向所述患者施用有效量的MetAP2抑制劑。在其它實(shí)施方案中，