骨移植組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種骨移植組合物及其制備方法，并且更具體地涉及具有優(yōu)異的物理 性質(zhì)的骨移植組合物，其包含水凝膠和磷酸鈣化合物粒子，所述水凝膠包含特定量的泊洛 沙姆（poloxamer) (PE0-PP0-PE0嵌段共聚物）和HPMC (羥丙基甲基纖維素）的組合，以及 所述骨移植組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 最初階段開發(fā)的骨移植生物材料具有它們?cè)隗w內(nèi)為惰性的特征，但是由于植入后 在周圍組織中發(fā)生的感染和炎性反應(yīng)，其使用明顯受到限制。從那以后，隨著基于陶瓷和聚 合物材料的生物材料技術(shù)的迅速發(fā)展，設(shè)計(jì)和開發(fā)了生物相容的而不是生物惰性的材料， 引領(lǐng)了用于骨組織再生的生物活性支架的發(fā)展，所述生物活性支架根據(jù)使用部位和意圖而 異。要求這種用于骨組織再生的生物活性支架應(yīng)該根據(jù)移植物放置位置而具有不同的物理 性質(zhì)，不應(yīng)該對(duì)周圍組織有毒性，并且與其他人造器官相比應(yīng)該具有比較高的機(jī)械性質(zhì)。根 據(jù)原料的性質(zhì)及其計(jì)劃用途，這種用于骨組織再生的生物活性支架已經(jīng)作為各種生物材料 上市和開發(fā)。
[0003] 準(zhǔn)備移植到人體中的所有材料，特別是用于骨組織再生的聚合物材料，應(yīng)該具有 良好的加工性和成型性或具有良好的原位聚合性質(zhì)以便適合傷口。這些材料需要提供適合 供細(xì)胞附著、生長(zhǎng)和分化的環(huán)境，并且還需要其降解產(chǎn)物是生物相容的。特別是，如果骨移 植材料的抗壓強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度太低，那么在注入或密實(shí)填充所述骨移植材料后的閉合或植 入物放置階段中，將難以保持所述骨移植材料固定在它的位置和保持它的外型的能力。另 外，如果骨移植材料的粘著性過高，在手術(shù)期間將容易粘住外科手術(shù)工具，因此將難以容易 地填充在骨缺損中，導(dǎo)致可操作性降低。
[0004] 因此，需要開發(fā)一種骨移植組合物，其具有適合于在骨缺損中移植的生物相容性 和物理性質(zhì)并且具有在植入后的特定時(shí)段期間保持所述制劑的性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] [技術(shù)問題]
[0006] 在這種背景下，本發(fā)明人利用包含特定量泊洛沙姆和HPMC的組合的水凝膠以及 磷酸鈣化合物粒子制備骨移植組合物，并且發(fā)現(xiàn)所述組合物具有適合用作骨移植材料的物 理性質(zhì)，從而完成本發(fā)明。
[0007] [技術(shù)解決方案]
[0008] 本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的物理性質(zhì)的骨移植組合物。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有優(yōu)異物理性質(zhì)的骨移植組合物的方法。
[0010] [有益效果]
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，可通過利用包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的組合的水凝膠提供骨 移植組合物，所述骨移植組合物在抗壓強(qiáng)度、屈服強(qiáng)度和粘著性方面比單獨(dú)的泊洛沙姆水 凝膠或所包含的泊洛沙姆和HPMC的量在本發(fā)明規(guī)定范圍之外的水凝膠更好。
【附圖說明】
[0012] 圖1顯示了測(cè)量各種濃度的泊洛沙姆407水凝膠的抗壓強(qiáng)度的結(jié)果；
[0013] 圖2顯示了為了選擇能夠改善骨移植材料中使用的水凝膠的分散性和粘彈性的 輔助組分而向泊洛沙姆添加殼聚糖、HPMC或藻酸鹽后粘度變化的測(cè)量結(jié)果；
[0014] 圖3顯示了在將HPMC與泊洛沙姆以各種含量比組合制備水凝膠后，進(jìn)行抗壓強(qiáng)度 試驗(yàn)的結(jié)果。
[0015] 圖4顯示了骨移植組合物隨著-TCP粉末含量的物理性質(zhì)的變化。具體地，圖4a 顯示了 0 -TCP粉末含量是70wt %的情況；圖4b顯示了 0 -TCP粉末含量是60wt %的情況； 圖4c顯示了 0-TCP粉末含量是50wt%的情況；圖4d顯示了 0-TCP粉末含量是45wt%的 情況；圖4e顯示了 0 -TCP粉末含量是40wt %的情況；和圖4f顯示了 0 -TCP粉末含量是 30wt%的情況。
[0016] 圖5是一組攝影視圖，顯示了實(shí)施例1和比較例1的骨移植組合物的外觀。
[0017] 圖6和7顯示了實(shí)施例1和比較例1的骨移植組合物的抗水性檢查結(jié)果。圖7a 顯示了比較例1的骨移植組合物的結(jié)果，圖7b顯示了實(shí)施例1的骨移植組合物的結(jié)果。
[0018] 圖8和9顯示了實(shí)施例1和比較例1的骨移植組合物的物理性質(zhì)檢查結(jié)果。
[0019] 圖10是攝影視圖，顯示了在利用實(shí)施例1的骨移植組合物進(jìn)行外科手術(shù)期間，所 述骨移植組合物不粘住外科手術(shù)手套。
[0020] 圖11顯示了在植入動(dòng)物骨缺損后，實(shí)施例1和比較例1的每種骨移植組合物制劑 通過填塞保持的水平的觀察結(jié)果。
[0021] 最佳實(shí)施方式
[0022] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了骨移植組合物，其包含：
[0023] A) 30_55wt %的磷酸鈣化合物粒子；和
[0024] B)45_70wt%的可生物降解的水凝膠，基于100重量份所述水凝膠，所述水凝膠含 有25-35重量份泊洛沙姆和0. 5-2重量份羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0025] 本發(fā)明特征在于，通過將磷酸鈣化合物粒子與包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的 組合的水凝膠混合，可提供具有優(yōu)異物理性質(zhì)的骨移植組合物。具體而言，水凝膠和磷酸鈣 化合物粒子的混合物可注入并可密實(shí)地填充在不規(guī)則骨缺損中。
[0026] 換句話說，因?yàn)樗缮锝到獾木酆衔锊绰迳衬泛虷PMC，有可能提供可在骨 移植后隨著時(shí)間推移而生物降解的骨移植組合物。還有，因?yàn)樗刑囟康牟绰迳?姆和HPMC的組合的水凝膠，所述骨移植組合物具有高抗壓強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度，因此具有在骨 移植后在身體內(nèi)保持其體積的優(yōu)異能力。另外，所述骨移植組合物包含具有合適的混合比 的水凝膠和磷酸鈣化合物粒子，因此其可以具有由于所述水凝膠和所述磷酸鈣化合物粒子 團(tuán)聚而產(chǎn)生的像油灰型材料那樣的制劑形式。同時(shí)，所述骨移植材料具有低粘著性，使得它 在外科手術(shù)期間不粘住外科手術(shù)工具，并因此當(dāng)將它填充在骨缺損中時(shí)不粘住外科手術(shù)工 具，這表明它具有優(yōu)異的可操作性的優(yōu)點(diǎn)。
[0027] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"骨移植組合物"是指用作骨缺損替代品移植在骨缺損中以 填充所述骨缺損的組合物。具體而言，術(shù)語"骨移植組合物"在本文中使用時(shí)是指基于磷酸 鈣化合物的異質(zhì)的合成骨移植材料組合物。
[0028] 本發(fā)明的骨移植組合物主要由磷酸鈣化合物粒子和水凝膠組成。
[0029] 作為本發(fā)明骨移植組合物的第一組分，磷酸鈣化合物粒子類似于天然骨并起到誘 導(dǎo)骨傳導(dǎo)和骨生長(zhǎng)的功能。
[0030] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"磷酸鈣化合物"是指包含磷酸和鈣的化合物。
[0031] 在本發(fā)明中，磷酸鈣化合物可以是磷酸三鈣（TCP)、磷酸一鈣、磷酸四鈣、磷酸二 鈣、羥磷灰石、或其兩種或更多種的組合，但是不限于此。
[0032] 優(yōu)選地，所述磷酸三鈣可以是0 _磷酸三鈣（0-TCP;Ca3 (P04) 2)。
[0033] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，-TCP因?yàn)樗鼉?yōu)異的骨傳導(dǎo)性而被使用。
[0034] 在本發(fā)明中，0-TCP可以優(yōu)選是微球的形式。
[0035] 在本發(fā)明中，可以如下得到0-TCP :噴霧干燥0-TCP粉末，在1050~1250°C的溫 度下燒結(jié)所述干燥的粉末，和分選在45至75 y m范圍內(nèi)的所述燒結(jié)粉末。更具體地，可如 下得到所述0-TCP :噴霧干燥P-TCP粉末以形成球形并在1050~1250°C的溫度下燒結(jié)所 述球形0-TCP粉末以增加所述粉末的孔隙率。為了得到更均勻的骨移植組合物，可以分選 在45至75 ym范圍內(nèi)的所述燒結(jié)-TCP粉末。所述燒結(jié)可以進(jìn)行1-3小時(shí)。最優(yōu)選地， 所述燒結(jié)可以進(jìn)行2小時(shí)。
[0036] 如上所述得到的所生成的0 -TCP粒子可以是直徑45-75 ym的微球粒子。此外， 由于進(jìn)行了如上所述的噴霧干燥和燒結(jié)過程，所生成的0-TCP粒子可以具有60%或更高 的孔隙率。
[0037] 因此，作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了骨移植組合物，其包含：
[0038] A) 30_55wt %的微球形式的磷酸鈣化合物粒子；和
[0039] B)45_70wt%的可生物降解的水凝膠，基于100重量份所述水凝膠，所述水凝膠含 有25-35重量份泊洛沙姆和0. 5-2重量份羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0040] 作為本發(fā)明的骨移植組合物的第二組分，所述水凝膠是通過將具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn) 變性質(zhì)的聚合物分散在水中而形成的凝膠并起到團(tuán)聚所述磷酸鈣化合物粒子以形成適合 于移植骨的