一種阿利沙坦酯固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別的，本發(fā)明涉及一種阿利沙坦酯固體分散體及含 有該固體分散體的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿利沙坦酯（CAS :947331-05-7)，化學(xué)名：2- 丁基-4-氯-1-[2' -(1H-四 唑-5-基）-1，Γ-聯(lián)苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基）-羰氧基]-甲酯，商品 名：信立坦，是一種新型的血管緊張素 II受體拮抗劑。中國(guó)專利CN200680000397. 8公開(kāi)了 阿利沙坦酯化合物的結(jié)構(gòu)式，阿利沙坦酯毒性小，降壓效果優(yōu)于同類型產(chǎn)品（如氯沙坦）， 其通過(guò)在體內(nèi)代謝生成活性代謝產(chǎn)物（EXP3174)，從而發(fā)揮其降壓作用。阿利沙坦酯屬于 EXP3174的酯類衍生物，其在水中的溶解度較小，采用常規(guī)制劑方法所得制劑難以滿足臨床 用藥需求。
[0004] 為了克服阿利沙坦酯溶解度小的缺陷，中國(guó)專利CN200880001668. 0提供了一種 阿利沙坦酯的藥用組合物，通過(guò)加入特定載體并且使用固體分散技術(shù)有效增大了有效成分 的溶出度，實(shí)施例D1-D6結(jié)果顯示，45分鐘時(shí)的溶出度均在90%以上，符合臨床給藥要求。 但是，現(xiàn)有技術(shù)中的制劑方案存在不足，表現(xiàn)在所述固體分散體載藥量不高，使得有效成分 在藥物組合物中含量較低，進(jìn)而單位制劑質(zhì)量偏大，使得患者的用藥依從性差，也未實(shí)現(xiàn)臨 床給藥質(zhì)量與降壓效果的最優(yōu)化。
[0005] 因此，提高固體分散體載藥量，進(jìn)而降低單位制劑質(zhì)量是首先需要解決的技術(shù)問(wèn) 題。但是降低單位制劑質(zhì)量存在技術(shù)難度，本領(lǐng)域公知，固體分散體是通過(guò)將有效成分以微 晶、無(wú)定形或分子的形態(tài)高度分散在載體材料中，從而提高藥物的溶出度。但是受到處方或 儲(chǔ)存條件等因素的影響，固體分散體中的有效成分在儲(chǔ)存過(guò)程中不可避免的會(huì)出現(xiàn)或快或 慢的聚集、析晶現(xiàn)象，即固體分散體的"老化現(xiàn)象"，表現(xiàn)為制備初始溶出性能合格的制劑， 在儲(chǔ)存一段時(shí)間后溶出性能明顯下降，當(dāng)固體分散體載體用量減少時(shí)，老化現(xiàn)象尤為明顯。 可以看出，固體分散體老化的快慢及程度是評(píng)價(jià)固體分散體質(zhì)量的重要因素，也是提高載 藥量過(guò)程中需要重點(diǎn)考量的因素。
[0006] 因此，在保證制劑溶出度，并避免"老化現(xiàn)象"發(fā)生的前提下，提高有效成分在固體 分散體和制劑中的含量，進(jìn)而降低單位制劑質(zhì)量，提高患者用藥依從性是現(xiàn)有技術(shù)未解決 的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明從現(xiàn)有技術(shù)的不足出發(fā)，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一種新的阿利沙坦酯固 體分散體，所述固體分散體具有穩(wěn)定性高、溶出性能好的特點(diǎn)。所述固體分散體通過(guò)加入表 面活性劑有效降低了載體的用量，提高了固體分散體的藥物負(fù)載量，進(jìn)而也提高了有效成 分在制劑中的含量，降低了單位制劑的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，在保證制劑穩(wěn)定性及溶出度的前提下， 通過(guò)加入表面活性劑，有效提高了有效成分在固體分散體中的含量，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一種高負(fù) 載的阿利沙坦酯固體分散體，該固體分散體的藥物負(fù)載量高于現(xiàn)有技術(shù)，并且含有該固體 分散體的藥物組合物具有溶出性能好，穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，符合臨床用藥的要求，并實(shí)現(xiàn)了臨 床給藥質(zhì)量與降壓效果的優(yōu)化，提高了患者用藥依從性。
[0008] 所述固體分散體的上述有益效果通過(guò)如下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)：
[0009] -種阿利沙坦酯固體分散體，由阿利沙坦酯和藥學(xué)上可接受的載體材料組成，所 述載體材料包含增溶載體，其特征在于所述阿利沙坦酯固體分散體還含有表面活性劑，且 阿利沙坦酯與表面活性劑的質(zhì)量比為1 :〇. 01~0. 10。
[0010] 本領(lǐng)域公知，固體分散體是通過(guò)制劑手段將有效成分以微晶、無(wú)定形或分子的形 態(tài)高度分散在載體材料中，從而達(dá)到提高藥物溶出度的目的。但是，當(dāng)僅使用制劑手段無(wú)法 使得制劑溶解度滿足臨床用藥要求時(shí)，則需要進(jìn)一步加入具有增溶效果的藥用輔料以提高 藥物溶出度，表面活性劑即是常用的增溶藥用輔料之一。
[0011] 本領(lǐng)域公知，表面活性劑指代一類具有強(qiáng)表面活性，能顯著降低液體表面張力的 物質(zhì)。根據(jù)極性基團(tuán)的解離性質(zhì)分類，制劑領(lǐng)域常用的表面活性劑包括：陰離子型表面活性 劑、陽(yáng)離子型表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑等。對(duì)于本方案，在制 劑過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：適量表面活性劑的加入可以提高制劑的溶出性能，降低增溶輔料的 使用量。更令人驚奇的是，發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于阿利沙坦酯化合物，適量表面活性劑 還具有提高固體分散體穩(wěn)定性的作用。具體的，表面活性劑的使用可以穩(wěn)定固體分散體，減 慢固體分散體的老化速度。對(duì)于本案，為達(dá)到預(yù)期的技術(shù)效果，所述表面活性劑選自陰離子 型表面活性劑如十^烷基硫酸納、十八烷基硫酸納、十八烷基硫酸納；兩性尚子表面活性劑 如卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂）；非離子表面活性劑如多元醇型（蔗糖硬脂酸酯）、 脂肪酸山梨坦（司盤20、40、60、80)、聚山梨酯（吐溫20、40、60、80)、聚氧乙烯脂肪醇醚類 (聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油）中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選十二 烷基硫酸鈉、卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂）、蔗糖硬脂酸酯、司盤20、吐溫20、吐溫80、 聚氧乙烯40氫化蓖麻油等中的一種或兩種以上的混合物。
[0012] 對(duì)于阿利沙坦酯產(chǎn)品，表面活性劑的用量與固體分散體的藥物負(fù)載量及穩(wěn)定性存 在一定關(guān)聯(lián)。載藥量，即藥物負(fù)載量，指固體分散體中單位質(zhì)量載體負(fù)載有效成分的量，固 體分散體載藥量越高，則在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)的難度越大。具體的，對(duì)于本發(fā)明，在一定量的范圍 內(nèi)，表面活性劑的加入可以明顯提高溶出度、減少載體用量、避免老化現(xiàn)象，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)提高 固體分散體的藥物負(fù)載量，降低單位制劑質(zhì)量的效果；但是隨著表面活性劑的增加，其對(duì)于 溶出度的提高及藥物負(fù)載量的提高所起作用逐漸減弱，達(dá)到一定程度后反而會(huì)降低藥物負(fù) 載量。發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)，對(duì)于阿利沙坦酯產(chǎn)品，當(dāng)阿利沙坦酯與表面活性劑的 質(zhì)量比為1 :〇. 01~0. 10,優(yōu)選1 :〇. 02~0. 06時(shí)，固體分散體穩(wěn)定性及溶出度較好，且固 體分散體的藥物負(fù)載量可以得到明顯提高。
[0013] 本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體材料含有增溶載體。一般的，固體分散體中載 體材料用量的增大有助于有效成分均勻、穩(wěn)定的分散，從而達(dá)到提高藥物溶出度的目的，對(duì) 應(yīng)固體分散體的制備難度也隨之降低。本發(fā)明所述固體分散體中，載體的用量可以是本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員公知的可實(shí)現(xiàn)固體分散體負(fù)載效果的用量。但是，隨著表面活性劑的加入， 可以在保證固體分散體穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，明顯減少固體分散體中載體的用量，進(jìn)而提高固體 分散體的藥物負(fù)載量。
[0014] 本發(fā)明所述增溶載體即可起到分散作用的載體，其指代一系列具有增溶作用的藥 用輔料，具體的，所述增溶載體選自聚維酮、共聚維酮等乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚 物；聚乙烯醇；聚乙二醇（PEG4000、PEG6000);甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素 等纖維素醚類；Eugragit L 100和S100、II、III號(hào)丙稀酸樹(shù)脂等聚丙稀酸系聚合物；輕丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP HP-55)，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP)、羥丙基甲基 纖維素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS)等中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物，優(yōu)選聚 維酮、共聚維酮、聚乙二醇（PEG4000、PEG6000)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP HP-55)中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。盡 管提高增溶載體用量有利于固體分散體的制備，但是也對(duì)應(yīng)降低了固體分散體的載藥量。 在加入表面活性劑的前提下，阿利沙坦酯固體分散體中增溶載體的使用量可以明顯減少， 但是過(guò)低的增溶載體用量無(wú)法實(shí)現(xiàn)分散效果，進(jìn)而無(wú)法形成固體分散體。更具體的，發(fā)明人 經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在加入表面活性劑的基礎(chǔ)上，當(dāng)所述阿利沙坦酯與增溶載體的質(zhì)量比 為1 :0. 15~0. 5,優(yōu)選1 :0. 20~0. 30時(shí)，有利于實(shí)現(xiàn)固體分散體載藥量和固體分散體產(chǎn) 品質(zhì)量的優(yōu)化。
[0015] 其中，所述聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其規(guī)格以平均分子量分類有 PVP kl2、PVP kl5、PVP kl7、PVP k25、PVP k30、PVP k29/32、PVP k60、PVP kl20 等，優(yōu)選PVP k