一種獸用泰拉菌素微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種獸用泰拉菌素微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。其化學(xué)結(jié) 構(gòu)式如式1所不，分子式為C41H79N3012。
[0003] 式1泰拉菌素 泰拉菌素是由美國輝瑞動物保健品公司于上世紀(jì)年代末期開發(fā)出來的一種新型的紅 霉素類半合成獸用抗生素，屬于第三代大環(huán)內(nèi)酷類抗生素。主要用于治療和防治由胸膜肺 炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌、支氣管敗血性博德特菌等引起的豬、牛呼吸系 統(tǒng)疾病。
[0004] 泰拉菌素含有三個(gè)堿性的氣基基團(tuán)，在溶液中呈強(qiáng)負(fù)電性，有利于穿透陰性菌膜， 與其它的抗生素作用機(jī)理類似；當(dāng)氨基未離子化時(shí)，呈親脂性，代謝穩(wěn)定。泰拉霉素通過與 敏感菌的核蛋白體亞基結(jié)合，刺激移位過程中肽酰從核糖體上的解離，從而抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽 過程，使肽鏈的合成和延長受阻，從而影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。泰拉菌素具有抑菌和殺菌活 性，特別對呼吸系統(tǒng)傳染病有十分明顯的治療效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度 高、低殘留、半衰期長、藥效持久、胃腸外單次給藥既能提供全程治療等特點(diǎn)。
[0005] 但同時(shí)作為抗生素，泰拉菌素也對機(jī)體有一定的刺激性，有時(shí)會引起過敏反應(yīng)，嚴(yán) 重時(shí)對心臟有很大毒性，過快過大劑量靜脈或肌肉注射時(shí)，可能引起負(fù)性心力，導(dǎo)致動物死 亡。因此泰拉菌素主要采用內(nèi)服或皮下注射方式給藥，使得泰拉菌素在獸醫(yī)臨床推廣上受 到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而研制了一種獸用泰拉菌素微球的制備方法，該方法提 高了泰拉菌素藥物的肺部靶向性，同時(shí)也提高泰拉菌素微球的包封率，降低了生產(chǎn)成本。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 本發(fā)明提供了一種獸用泰拉菌素微球的制備方法，包括如下步驟： 第一步配置溶液 a.水相的準(zhǔn)備：攪拌下，稱取葡聚糖和泰拉菌素，所述泰拉菌素與葡聚糖的重量比為 (0.5~1) : 1，加入水中加熱溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的濃度為0.15~0.2g/ ml ； b. 油相的準(zhǔn)備：攪拌下，量取蓖麻油，所述蓖麻油與步驟a中水的加入量的體積比為 (8~10) : 1，加入乳化劑，所述乳化劑的加入量為蓖麻油體積的1~1. 5%，加熱攪拌溶解 完全得到油相，油相溫度為55~65°C ; 第二步微球的制備 c. 攪拌下，保持油相55~65°C，將水相逐滴加入油相中，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢?0~30min， 得到乳化液； d. 將步驟c得到的乳化液降溫至5~10°C，降溫時(shí)間20~30min，然后保持溫度5~ 10°C下加入脫水劑，攪拌10~15min后抽濾，濾渣用脫水劑洗滌得到未交聯(lián)微球； e. 向未交聯(lián)微球中加入交聯(lián)劑，于溫度0~4°C條件下交聯(lián)固化，然后過濾，洗滌，干燥 得到泰拉菌素微球。
[0008] 步驟b中乳化劑的親水親油平衡值為4~15。
[0009] 步驟b中乳化劑為司班-80或吐溫-80。
[0010] 所述步驟d中脫水劑為丙酮或異丙醇。
[0011] 所述步驟e中交聯(lián)劑為甲醛或戊二醛。
[0012] 所述步驟e中交聯(lián)劑的用量：每200mg未交聯(lián)微球使用2ml交聯(lián)劑。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的有益效果： 1.本發(fā)明制備方法得到的泰拉菌素微球是一種穩(wěn)定的藥物劑型，藥物泰拉菌素被包 覆在葡聚糖中，并且通過交聯(lián)劑交聯(lián)，在微球進(jìn)入動物體內(nèi)時(shí)，被包覆在微球中的泰拉菌素 能夠緩慢的釋放，對動物長期有效，并且其釋放速度緩慢能夠限制泰拉菌素在動物體內(nèi)的 濃度，減少了泰拉菌素對心臟和各器官的副作用。
[0014] 2.本發(fā)明的制備方法通過實(shí)踐優(yōu)化了方法中的參數(shù)，如葡聚糖的濃度，葡聚糖 與藥物泰拉菌素的配比、及乳化劑和交聯(lián)劑的用量等，最終制備的泰拉菌素微球的粒徑在 8~15微米，平均粒徑在11~13微米之間，符合泰拉菌素微球肺部革E向的要求，載藥量為 (38. 96±0. 67) %，服用后泰拉菌素藥物在動物體內(nèi)主要集中在肺部，能夠針對動物肺部毒 性疾病和細(xì)菌疾病進(jìn)行治療，具有很好的療效，而且既可以口服，也可以采用靜脈注射，靜 脈注射時(shí)用生理鹽水即時(shí)配制。
[0015] 3.本發(fā)明制備的泰拉菌素微球，在干燥狀態(tài)下放置十天、一個(gè)月，用顯微鏡觀察在 放置不同是時(shí)間后微球的表面形態(tài)和粒徑基本沒有變化，微球受外界條件的影響較小，儲 存條件不苛刻，易于存放；而且本發(fā)明的制備方法簡單，能耗低，毒性小、安全性高，不需要 特殊設(shè)備，而且最終制備的泰拉菌素微球具有較高包封率，制備的成本較低，適合進(jìn)行大批 量的生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步的描述，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1 一種獸用泰拉菌素微球的制備方法，包括如下步驟： 第一步配置溶液 a. 水相的準(zhǔn)備：攪拌下，稱取葡聚糖和泰拉菌素，所述泰拉菌素與葡聚糖的重量比為 (0. 5~1) : 1，加入水中加熱溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的濃度為0. 15~0. 2g/ ml ； b. 油相的準(zhǔn)備：攪拌下，量取蓖麻油，所述蓖麻油與步驟a中水的加入量的體積比為 (8~10) : 1，加入乳化劑，所述乳化劑的加入量為蓖麻油體積的1~1. 5%，加熱攪拌溶解 完全得到油相，油相溫度為55~65°C ; 第二步微球的制備 c. 攪拌下，保持油相55~65°C，將水相逐滴加入油相中，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢?0~30min， 得到乳化液； d. 將步驟c得到的乳化液降溫至5~10°C，降溫時(shí)間20~30min，然后保持溫度5~ 10°C下加入脫水劑，攪拌10~15min后抽濾，濾渣用脫水劑洗滌得到未交聯(lián)微球； e. 向未交聯(lián)微球中加入交聯(lián)劑，于溫度0~4°C條件下交聯(lián)固化，然后過濾，洗滌，干燥 得到泰拉菌素微球。
[0018] 步驟b中乳化劑的親水親油平衡值為4~15。
[0019] 步驟b中乳化劑為司班-80或吐溫-80。
[0020] 所述步驟d中脫水劑為丙酮或異丙醇。
[0021] 所述步驟e中交聯(lián)劑為甲醛或戊二醛。
[0022] 所述步驟e中交聯(lián)劑的用量：每200mg未交聯(lián)微球使用2ml交聯(lián)劑。
[0023] 實(shí)施例2 本實(shí)施例的泰拉菌素微球的制備方法包括如下步驟： 第一步配置溶液 a. 水相的準(zhǔn)備：攪拌下，稱取lg葡聚糖和lg泰拉菌素，加入5ml蒸餾水中加熱溶解完 全得到水相；所述水相中葡聚糖的濃度為〇. 2g/ml ; b. 油相的準(zhǔn)備：攪拌下，量取蓖麻油50ml，加入0. 6ml司班-80,水浴加熱攪拌溶解完 全得到油相，油相溫度為60°C ; 第二步微球的制備 c. 攪拌下，保持油相60°C，將水相逐滴加入油相中，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢鑜Omin，得到乳 化液； d. 將步驟c得到的乳化液降溫至