萘茜衍生物在制備結(jié)核分枝桿菌絲氨酸∕蘇氨酸蛋白激酶抑制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及萘茜衍生物在制備結(jié)核分枝桿菌絲氨 酸/蘇氨酸蛋白激酶G抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核病仍然是世界上最致命的傳染性疾病之一。在2013年，估計(jì)有900萬(wàn)人染上 結(jié)核病，并有150萬(wàn)人死亡。每年新發(fā)病例高達(dá)800萬(wàn)，另一方面，在近40年來(lái)都沒(méi)有新的 抗結(jié)核病藥物上市，嚴(yán)重影響結(jié)核病的治療，所以抗結(jié)核藥物的研發(fā)就變得愈發(fā)重要。
[0003] 全球結(jié)核病控制當(dāng)今面臨著重大挑戰(zhàn)。尤其是出現(xiàn)的結(jié)核分枝桿菌和艾滋病毒的 合并感染（結(jié)核/艾滋病毒）以及在所有區(qū)域出現(xiàn)的耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病，使疾病控 制活動(dòng)更趨復(fù)雜、更為艱巨。
[0004] 結(jié)核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶G (PKnG)是結(jié)核分枝桿菌在感染宿主細(xì)胞 后，分泌到宿主細(xì)胞內(nèi)的毒力蛋白，能夠干擾吞噬體的成熟以及與溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)融合，防止 MTB被溶酶體降解[Science, 2004, 304, 1800 (2004)]。因此，PknG對(duì)于MTB在宿主細(xì)胞內(nèi) 的"持留"狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用。以PKnG為靶點(diǎn)進(jìn)行抗結(jié)核藥物的篩選，對(duì)于研制出能 控制多重耐藥性結(jié)核桿菌和根除休眠菌的強(qiáng)力低毒抗結(jié)核藥物非常關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供萘茜衍生物在制備結(jié)核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶G 抑制劑中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
[0007] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)萘茜衍生物能用于制備結(jié)核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶G抑制劑。
[0008] 上述萘茜衍生物是指申請(qǐng)?zhí)枮?01410359129. 1，公開(kāi)號(hào)為CN104744226的中國(guó)發(fā) 明專利所記載的。
[0009] 所述萘茜衍生物的通式如（I )，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] 札選自Η、0、(^~C5烷基或無(wú)基團(tuán)；
[0013] R2選自Η、0、(^~C5烷基或無(wú)基團(tuán)；
[0014] R3選自羥基、烷氧基烷基、SCN基或鹵素；
[0015] R4選自羥基、烷氧基烷基、SCN基或鹵素；
[0016] 當(dāng)1?1選自0時(shí)或1?2選自0時(shí)，1?1和1? 2為同一基團(tuán)，在連接1?3的碳原子與連接1?4的碳原子之間形成環(huán)氧基；
[0017] 當(dāng)札選自無(wú)基團(tuán)時(shí)或1?2選自無(wú)基團(tuán)時(shí)，RJPR2同時(shí)為無(wú)基團(tuán)，在連接1? 3的碳原 子與連接R4的碳原子之間形成雙鍵。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下結(jié)合實(shí)施實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0019] 本發(fā)明實(shí)施例中標(biāo)號(hào)對(duì)應(yīng)的萘茜衍生物的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0021] 實(shí)施例1 :萘茜衍生物的制備
[0022] 化合物4a的合成：在25mL圓底燒瓶中加入200mg(l. 05mmol, lequiv)萘茜，異 戊二?。?. 25mmol，5equiv)，8mL冰醋酸，80°C油浴下回流反應(yīng)20h，冷卻，減壓蒸餾除去溶 劑，粗產(chǎn)品溶解在5mlNa0H(2M)溶液中，室溫?cái)嚢?0min，冰水浴下調(diào)節(jié)pH至6-7,立即抽 慮得濾餅。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯：石油醚1 :80(v/v)洗脫劑洗脫，得 到 4a。產(chǎn)率：84· 5 % ;紅色固體；mp:104. 2-105. 6°C ;IR(KBr) : vnax= 3385, 1610cm、4 NMR (400MHz, cdcl3) δ 12. 52 (s, 2H), 7. 23 (d, J = 27. 5Hz, 2H), 5. 55 (s, 1H), 3. 23 (s, 2H), 3. 12(d, J = 7. 4Hz, 2H), l-81(s, 3H).ESI-MS m/z 255. 64[M-H]
[0023] 化合物4b的合成：制備方法同實(shí)施例1，所不同的是用2, 3-二甲基-1，3- 丁二烯 代替異戊二烯，得到化合物4b。產(chǎn)率：80. 3% ;紅色固體；mp:173. 2-174. 5;IR(KBr): vnax= 3390,1605^111.? NMR (400MHz，cdcl3) δ 12.54 (s，2H) ,7.20 (s，2H)，3. 15 (s，4H)，1.77 (s， 6H) ；ESIMS m/z 269. 47[M-H].
[0024] 化合物4c的合成：制備方法同實(shí)施例1，所不同用丁二烯代替異戊二烯，反應(yīng) 瓶換成25ml密封耐壓瓶，得到化合物4c。產(chǎn)率：84. 6 % ;紅色固體；mp: 179. 2-180. 0°C ; IR(KBr):vnax= 3410,1606cm、4 匪R (400MHz，cdcl3) δ 12.48 (s，2H) ,7.17 (d，J = 0· 8Hz，2H)，5· 85 (s，2H)，3· 20 (s，4H) ;ESI-MS m/z 241. 47 [M-H] ·
[0025] 化合物5a, 5b的合成：在lOmL圓底燒瓶中加入0. 2mmol化合物4,間氯過(guò)氧苯甲 酸（0. 32mmol，1. 6equiv)，2mL氯仿，室溫下反應(yīng)0. 5-lh，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行娃 膠柱色譜分離，得到5a、5b。
[0026] 5a 產(chǎn)率：92. 3 % ;棕紅色固體；mp:153. 4-154. 1 °C ;IR(KBr) : vnax = 3396, 1603cm S 4 匪R(400MHz，cdcl3) δ 12. 52(s，2H)，7. 21(s，2H)，3. 93(s，1H)，3. 15(d ，J = 18.4Hz，lH)，2.95(d，J = 18.2Hz，lH)，2.67-2.51(m，2H)，1.35(s，3H) ;ESI-MS m/z 271. 73 [M-H].
[0027] 5b 產(chǎn)率：69. 9 % ;棕紅色固體；mp:158. 0-158. 8 °C ;IR(KBr) : vmax = 3385， 1610cm-l ;1H 匪R(400MHz，cdcl3) δ 12. 38(s，2H)，7. 12(s，2H)，3. 33(s，1H)，3. 28(s，1H )，2. 67(s，1H)，2. 62(s，1H)，1. 49(s，6H) ;13C 匪R(101MHz，cdcl3) δ 185. 73, 158. 57, 14 1. 39, 129. 57, 111. 39, 60. 51, 30. 03, 19. 24 ；HRMS (ESI-ion trap)m/z[M - H]-calcd for C16H1305285. 0769, found 285. 0767
[0028] 化合物6a, 6b的合成：向25ml燒瓶中加入0. 2mmol化合物5， NaHS04(lmmol，5equiv)，3mlCH2Cl2，常溫?cái)嚢?h，加蒸餾水lml，繼續(xù)反應(yīng)0. 5h。用二氯甲 烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，得到6a-6b。
[0029] 6a 1，4, 6, 7-四羥基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫蒽-9, 10-二酮。產(chǎn)率：76.03% ; 紅色固體；mp: 169. 5-170. 0 Γ ;IR(KBr) : vnax= 3401，1610cm 丨；4 NMR(400MHz，cdcl3) δ 12. 61 (s, 2H), 7. 22 (s, 2H), 4. 22 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 16 (d, J = 16. 9Hz, 1H), 2. 95 (d, J = 18. 9Hz, 1H), 2. 67 (t, J = 17. 3Hz, 2H), 1. 60 (s, 3H) ；ESIMS m/z 289. 35 [M-H].
[0030] 6b 1,4, 6, 7-四羥基-6, 7-二甲基-5, 6, 7, 8-四氫蒽-9, 10-二酮。產(chǎn)率：57. 5%; 紅色固體；mp: 182. 6-183. 5 °C ;IR(KBr): vnax= 3414.1601cm 丨；1!! NMR(400MHz，dmso) δ 1 2. 42(s，2H)，7. 33(s，2H)，4. 64(s，2H)，2. 50(s，4H), 1. 23(s，6H) ;13C NMR(101MHz，dmso) δ 1 86. 54, 157. 28, 143. 79, 129. 42, 111. 31, 70. 32, 35. 23, 22. 81 ；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M- H] calcd for C16H1506303. 0874, found 303. 0872.