一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿病（NIDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對(duì)胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會(huì)由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對(duì)胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲(chǔ)存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用l〇〇mg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對(duì)患者造成了其他健康傷害，同時(shí)，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2) 20-30mg 的（2S，3S) -3-環(huán)丁基-3- ((R 或 S) -2- (2 ' -氟-5 ' -甲氧基-[1，Γ -聯(lián) 苯]-4-基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸
[0012] (3)200_300mg 微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l_8mg 硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀 鹽與（2S，3S)-3-環(huán)丁基-3-((R 或 S)-2-(2' -氟-5' -甲氧基-[1，Γ -聯(lián)苯]-4-基）色 滿-7-基）-2-甲基丙酸的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] I. 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1. 6g (29. 6mmol)甲醇鈉在 DMA (30mL)中的混懸液中加入 3. 0g (14. 7mmol) 3， 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入5. 05g (29. 7mmol)丙基碘，繼 續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中，用2N HC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和鹽水（IX)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-1) :287。
[0023] 步驟 2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025] 向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫?cái)嚢?8小 時(shí)，然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和鹽水（lx)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉 干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出 標(biāo)題化合物，將其分離為黃色油狀物。
[0026] 步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2. OmL 1. ON NaOH，然后將混合物于60°C攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液，用IN HC1酸化水相。過濾所得沉淀，用水洗滌，在減壓下 干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mpl25-128° .MS(M-l) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-l，l-二氧代_[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0030] 按照已知的方法，由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標(biāo)題化合物， mp250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de ： δ 7. 88 (s, 1H), 7. 54 (d, J = 9. 04Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7. 12 (d, J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J = 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，1. 75(m，2H)， 1. 00 (t，3H). MS (M-1) :335.
[0032] II. (2S，3S)-3-環(huán)丁基-3-((R或 S)-2-(2'_氟-5'-甲氧基-[1，1'-聯(lián)苯]-4-基） 色滿-7-基）-2-甲基丙酸
[0033]
[0034]步驟 A : (2R 或 2S, 3S) 環(huán)丁基((R 或 S) - ((S) (2' -氣-5' -甲氧 基-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸甲酯
[0036] 在-78C下在氮?dú)庀孪?-環(huán)丁基-3-(2-(2' -氟-5' -甲氧基-[1，Γ -聯(lián)苯]-4-基） 色滿-7-基）丙酸甲酯（異構(gòu)體A) (200mg，0· 421mmol)在無水THF(4. OmL)中的溶液中逐 滴添加 LDA(0. 632mL，1. 26mmol)。在-78C下攪拌該混合物30min，然后逐滴添加碘甲烷 (179mg, 1. 26mmol)至該混合物中。在-78C下攪拌該反應(yīng)混合物lh，然后用水（5. OmL)淬 滅。分離水相并用EtOAc(5mLX3)萃取。用水（5.0mL)和鹽水（5.0mL)洗滌合并的有機(jī) 層，經(jīng)無水MgSO干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液。通過制備型TLC(PE :EtOAc = 5 :l，v/v) 純化所得殘余物以提供兩種對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的3-環(huán)丁基-3-(2-(2' -氟-5' -甲氧 基-[1，1' -聯(lián)苯]-4-基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸甲酯。
[0037] 步驟 B : (2S, 3S)_3_ 環(huán)丁基 _3_((R 或 S)-(2_(2' -氣 _5' -甲氧基 _[1，1' -聯(lián) 苯]-4-基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸甲酯和（2R，3S)-3-環(huán)丁基-3-((R或 S)-(2-(2'