一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素，調節(jié)葡萄糖應用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素。患有2型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質代謝中具有對胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因為它們通過分泌升高量的胰島素補償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的胰島素受體導致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結合缺陷導致。該 缺少對胰島素的響應能力導致不足夠的攝取的胰島素介導的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用l〇〇mg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導致治療成本的提高。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復配，在達到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達此目的，本發(fā)明采用以下技術方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0010] (2) 20-30mg 的（2S，3R) -3-環(huán)丙基-3- ((R) -3- (6- (2-氟-5-甲氧基苯基）-2-(三 氟甲基）吡啶-3-基）-2, 3-二氫苯并[b]-[l，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基）-2-甲基丙酸
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l-8mg 硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 鉀鹽與（2S，3R)-3-環(huán)丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基）-2-(三氟甲基）吡 啶-3-基）-2, 3-二氫苯并[b] -[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基）-2-甲基丙酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實施例對本發(fā)明的藥物組合物進行說明。
[0017] 實施例1
[0018] 1.5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1_二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0020] 步驟 1
[0021] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸芐酯
[0022] 將 5. 0g(21.7mmol)3-羥基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9. 29g(54. 3mmol)芐基溴和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸鉀在25mL DMF中的混合物于60°C攪拌24小時。冷卻至室溫后，將 混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用3X水和IX飽和NaCl洗滌有機相。用硫酸鈉干燥 有機相，在減壓下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲烷/乙醇中結晶，得到標題化合物，為黃 褐色固體，mp96_98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : δ 8.25 (s，lH)，7.61 (d，J = 8·83Ηζ，1H)，7.49 (d，J = 7·35Ηζ，2H)， 7. 46-7. 30 (m，7H)，7. 24 (d，J = 5. 88Hz，2H)，7. 18 (dd，J = 9. 20 和 2. 58Hz，1H)，7. 12 (m， 1H)，5. 40 (s，2H)，5. 23 (s，2H)，3. 89 (s，3H).分析：CHO :計算值 C，78. 38 ;H，5. 57.實測值 C， 78. 28 ；H,5. 56.
[0024] 步驟 2
[0025] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
[0026] 向6. 07g(20mmol) 3-節(jié)氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸節(jié)酯在100mL乙醇中的混懸液 中加入24mL 1. ON NaOH(l. 2當量），將混合物于60°C攪拌4小時，于室溫攪拌16小時。在 減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用乙醚洗滌溶液，用2N HC1酸化水相。過濾 所得沉淀，用水洗滌，干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體。
[0027] mp 177-179 。· H-NMR(CDCl) : δ 11. 〇1 (s，寬，1H)，8. 70 (s，1H)，7. 67 (d，J = 8. 82Hz，1H)，7· 53-7. 41 (m，5H)，7· 37 (s，1H)，7· 27 (dd，J = 8· 83 和 2. 57Hz，1H)，7· 20 (m， 1H)，5. 36 (s，2H)，3. 92 (s，3H) ·分析：CHO :計算值 C，74. 01 ;H，5. 23.實測值 C，73. 71 ;H， 5. 46.
[0028] 步驟 3
[0029] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-氨基甲酸叔丁酯
[0030] 向 4. 6g(14. 9mmol) 3-節(jié)氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸在 40mL 無水 t_Bu0H+40mL 無 水甲苯的混懸液中加入2. 3g(22mmol)三乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA， 將混合物于室溫攪拌5分鐘，然后于100°C攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水 中。將混合物萃取入EtOAc中，用飽和NaCl洗滌有機相。在減壓下除去溶劑，殘余物通過 快速色譜法使用己烷/乙酸乙酯（85 : 15)進行純化，洗脫出標題化合物，為油狀物，緩慢 變成蠟狀固體。
[0031] H-匪R(CDC1) : δ 8. 48(s，1H)，7. 50(d，J = 8. 82Hz，1H)，7· 48-7. 31 (m，7H)， 7. 10(s，1H)，6· 99(dd，J = 8. 82and 2. 57Hz，1H)，5· 17(s，2H)，3· 84(s，3H)，1. 54(s，9H).
[0032] 步驟 4
[0033] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
[0034] 將4. 99g (13. lmmol) (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-氨基甲酸叔丁酯在50mL TFA/二氯甲烷（1 : 1)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，將10%碳酸氫 鈉水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入EtOAc中，用硫酸鈉干燥有機相。在減壓下除 去溶劑，殘余物通過快速色譜法使用二氯甲烷進行純化，洗脫出標題化合物，使其從乙醇中 結晶，得到白色固體，
[0035] mp 149-151 ° · H-NMR(CDCl) : δ 7. 54-7. 32 (m，6H)，7. 09 (s，1H)，6. 92 (d，J = 9. 20Hz，2H)，6· 89 (dd，J = 8· 82 和 2. 57Hz，1H)，5· 18 (s，2H)，4· 11 (s，寬，2H)，3· 87 (s，3H) ·
[0036] 步驟 5
[0037] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）_乙酸甲酯
[0038] 向 2.76g(9.88mmol)3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和 2.73g(19.8mmol)碳酸 鉀在20mL DMF中的混合物中加入2. 26g(14. 8mmol)溴乙酸甲酯。將混合物于60°C攪拌2 小時，然后于室溫攪拌16小時。將混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用水（3X)、飽和 NaCl (1 X)洗滌有機相，用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結晶，得到標 題化合物，為灰白色固體，
[0039] mp 129-131 。· ；NMR(CDC1) : δ 7. 50 (s，寬，2H)，7· 49 (d，J = 8. 46Hz，1H)， 7. 45-7. 33 (m，3H)，7. 07 (s，1H)，6. 97 (d，J = 2. 20Hz，1H)，6. 89 (dd，J = 8. 82 和 2. 57Hz， 1H)，6. 62 (s，1H)，5. 20 (s，3H)，4. 05 (s，2H)，3. 88 (s，3H)，3. 80 (s，3H) · MS (M+l) :352.分析： (：圓0:計算值(：，71.78;!1，6.02#，3.99.實測值(：，71.61;!1，5.86眞3.91。
[0040]步驟 6
[0041 ] N-(叔丁氧羰基氨磺?；?N- (3-芐氧基-7-甲氧基萘基）甘氨酸甲酯
[0042] 向1. 24g (8. 77mmol)異氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。將溶液于室溫攪拌30分鐘，然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）-乙酸甲酯和1. 27g(12. 6mmol)三乙 胺在25mL二氯甲烷中的溶液。將混合物于室溫攪拌90分鐘，然后用水洗滌。用硫酸鈉干 燥有機相