一種治療或預(yù)防肥胖型高血壓的藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種西藥復(fù)方，特別涉及一種治療肥胖型高血壓的藥物組合物及其用 途，屬于西藥復(fù)方技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 肥胖已成為當(dāng)今社會主流趨勢，由于幾年來人們的生活水平不斷提高，越來越多 的人步入了肥胖這一行列。肥胖，尤其是腹型肥胖，除了糖和脂肪代謝的異常，還會增加某 些炎性因子的釋放，讓體內(nèi)長期處于一種炎癥反應(yīng)狀態(tài)。除了導(dǎo)致上述的代謝綜合征外，還 會極大地促成血管內(nèi)皮損害、動脈粥樣硬化、血栓形成、心臟損害等。進(jìn)而，增加了高血壓、 冠心病、中風(fēng)、房顫、心力衰竭等一大批心腦血管疾病的可能性。
[0003] 肥胖是一種多因素引起的慢性代謝性疾病，早在1948年即被世界衛(wèi)生組織（WHO) 列入疾病分類。肥胖常用的評估指標(biāo)為體質(zhì)指數(shù)（BMI)，據(jù)此對成年人進(jìn)行超重和肥胖分 類，BMI彡25kg/m2歸為超重，BMI彡30kg/m2歸為肥胖。肥胖是導(dǎo)致高血壓的最主要因素 之一，高血壓是一種以動脈血壓升高為特征，可伴有心臟、腦腎及血管等器官功能性或器質(zhì) 性改變的全身性疾病。
[0004] 肥胖已經(jīng)成為一種流行性疾病。美國的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，中國已成為世界上第二大 肥胖國，僅次于美國，過去30年里，有4600萬人成為了"肥胖"，3億人超重。但2015年最 新數(shù)據(jù)顯示，美國超重和肥胖人群比例分別高達(dá)75%和67%。我國的形勢也很嚴(yán)峻，成人 超重率達(dá)到22. 8 %，肥胖率達(dá)到7. 1 %，超重人數(shù)達(dá)2億，肥胖人數(shù)達(dá)6千多萬。更為嚴(yán)重 的是，肥胖人群中血脂異常的比例很高。例如，對近萬例北京社區(qū)區(qū)民的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在男性 人群中，體重正常者和肥胖者中血脂異常的患病率分別達(dá)到23. 9%、65. 4%，后者的患病率 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者。同樣，在女性人群中，二者的患病率分別為17. 9、42. 3%，差別巨大。
[0005] 奧利司他（Orlistat)是第一個并且是唯一一個非中樞神經(jīng)藥物，是最新在國際 流行的減肥藥物。該產(chǎn)品是長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸 腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的 酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视汀Ｎ聪?化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。
[0006] 由于肥胖是一種多因素導(dǎo)致的疾病，因此患者需從多方面調(diào)控，一方面選擇控制 飲食；另一方面通過藥物的作用來降低體重以及血壓。目前治療方法琳瑯滿目，比如很多高 血壓肥胖患者企圖通過吃減肥藥來達(dá)到減肥降壓的目的，然而減肥療效卻十分不滿意，血 壓也無法得到降低，原因可能是很多肥胖者對各種減肥藥物反應(yīng)差，最終導(dǎo)致的效果較差 無法滿足患者的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種新型的藥物組合物，用于高血 壓肥胖患者的一線藥物，本發(fā)明的發(fā)明人提出了將奧利司他與普利類藥物制備成藥物組合 物，并篩選出了前后兩種藥物的最佳劑量配比，通過大量動物實(shí)驗(yàn)研究，該藥物組合物療效 顯著，顯示出意想不到的技術(shù)效果。
[0008] 本發(fā)明創(chuàng)造性的將奧利司他和普利類藥物制備成藥物組合物，發(fā)揮奧利司他減 肥、普利類藥物降壓的目的，通過大量的動物模型試驗(yàn)，本申請發(fā)明人最終從28種高血壓 藥物篩選出具有明顯作用的普利類藥物，尤其是卡托普利、貝那普利、依那普利、雷米普利、 貝那普利、賴諾普利，培哚普利，令人意想不到的是，奧利司他與貝那普利、依那普利、卡托 普利中的一種的聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出了驚人的協(xié)同作用。
[0009] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，活性成分由普利類藥物和奧利司他組 成，所述的普利類藥物選自貝那普利、依那普利或卡托普利中的一種。
[0011] 所述的一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，其中貝那普利與奧利司他的重量 用量比為0.5-3 : 6,優(yōu)選地，所述的一種含奧利司他的藥物組合物，其中貝那普利與奧利 司他的重量用量比為1-2:6,更優(yōu)選為，貝那普利與奧利司他的重量用量比為1 : 4。
[0012] 所述的一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，其中依那普利與奧利司他的重量 用量比為0.05-2 : 1，優(yōu)選地，所述的一種含奧利司他的藥物組合物，其中依那普利與奧利 司他的重量用量比為0.5-1 : 1，更優(yōu)選為，依那普利與奧利司他的重量用量比為0.8 : 1。
[0013] 所述的一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，其中卡托普利與奧利司他的重量 用量比為0.5-3 : 1，優(yōu)選地，所述的一種含奧利司他的藥物組合物，其中卡托普利與奧利 司他的重量用量比為1-2 : 1，更優(yōu)選為，卡托普利與奧利司他重量用量比為1.5:1。
[0014] 所述的一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，它是口服固體制劑，包括緩釋制 劑、片劑、膠囊劑。
[0015] 所述的組合物在制備預(yù)防或治療高血壓肥胖患者的藥物中的用途，尤其適合高 血壓肥胖為營養(yǎng)型肥胖并高血壓。
[0016] 本發(fā)明的第二個目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即所述的含普利類藥物與奧利司 他的組合物在制備預(yù)防或治療高血壓肥胖患者的藥物中的用途，本發(fā)明的藥物組合物特別 適合治療營養(yǎng)型肥胖并高血壓患者，對上述優(yōu)選的藥物組合進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證，經(jīng)過動物試 驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，上述的活性成分由所述的普利類藥物與奧利司他組成的組合物在預(yù)防或治療 高血壓肥胖大鼠方面具有顯著的效果，特別適合治療營養(yǎng)型肥胖并高血壓患者。
[0017] 隨后，本申請發(fā)明人結(jié)合動物模型實(shí)驗(yàn)，以及在治療高血壓肥胖患者時，通過試驗(yàn) 得出各復(fù)方的人用口服每日劑量分別為：貝那普利/奧利司他復(fù)方：貝那普利10_20mg，奧 利司他60mg ;依那普利/奧利司他復(fù)方：依那普利20-50mg，奧利司他60mg ;卡托普利/奧 利司他復(fù)方：卡托普利60-120mg，奧利司他60mg。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)效果具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，具體 表現(xiàn)在：
[0019] (1)本發(fā)明創(chuàng)造性的利用了奧利司他與普利類藥物的結(jié)合，尤其是貝那普利、依那 普利、卡托普利的結(jié)合，即能降低血壓又能減肥的效果。
[0020] (2)動物模式試驗(yàn)中，普利藥物與奧利司他協(xié)同治療高血壓肥胖患者。在體重、長 度、用藥后的血壓統(tǒng)計(jì)中，通過生物統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析，本發(fā)明的復(fù)方組與模型組相比具有極 顯著性差異。
[0021] (3)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以降低藥物不良反應(yīng)。在聯(lián)合用藥過程中發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到相 同效果的同時，兩類藥物伍用大大降低了奧利司他以及普利藥物的使用劑量，這就顯著降 低了奧利司他的不良反應(yīng)和普利類藥物的用藥風(fēng)險。
[0022] (4)本發(fā)明為尋找預(yù)防或治療高血壓肥胖患者提供了新的候選藥物提供了更多的 可能，從而為預(yù)防和治療高血壓肥胖患者的進(jìn)一步發(fā)展提供了更好的平臺，對社會做出了 貢獻(xiàn)，豐富了現(xiàn)有技術(shù)。 具體實(shí)施例
[0023] 實(shí)施例1 :卡托普利/奧利司他的復(fù)方片劑的處方：（1000片）
[0024] 奧利司他 60g 卡托普利 90g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g 微晶纖維素 120g
[0025] 聚乙烯吡咯烷酮 7裏 5%PVP60%乙醇溶液 ：適:量 硬脂酸富馬酸鈉 4g 制備工藝：
[0026] 按處方量稱取奧利司他、卡托普利，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，硬脂酸富馬酸鈉為潤滑劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0027] 實(shí)施例2 :卡托普利/奧利司他的復(fù)方片劑的處方：（1000片）
[0028] 奧利司他 ：60g 卡托普利 120g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g 微晶纖維素 110g 聚乙烯吡咯烷酮 l()g 5%PVP60%乙醇溶液 適量 硬脂酸富馬酸鈉 4g
[0029] 制備工藝：
[0030] 按處方量稱取奧利司他、卡托普利，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，硬脂酸富馬酸鈉為潤滑劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0031] 實(shí)施例3 :卡托普利/奧利司他的復(fù)方片劑的處方：（1000片）
[0032] 奧利司他 雜 g 卡托普利 _g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1% 微晶纖維素 13?g 聚乙烯吡咯烷酮 10g 5%PVP60%乙醇溶液 .適量 硬脂酸富馬酸鈉 4g
[0033] 制備工藝：
[0034] 按處方量稱取奧利司他、卡托普利，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，硬脂酸富馬酸鈉為潤滑劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0035] 實(shí)施例4 :依那普利/奧利司他的復(fù)方片劑的處方：（1000片）
[0036] 奧利司他 繼g 依那普利 4%: 低取代羥丙基纖維素 15g 預(yù)交化淀粉 微晶纖維素 100g 5%PVP60%乙醇溶