α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的應(yīng)用
【專(zhuān)利說(shuō)明】α 7煙堿型乙釀膽堿受體激動(dòng)劑的應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明涉及α 7煙堿型乙酰膽堿受體（a 7 nAChR)激動(dòng)劑的制藥應(yīng)用。
[0002] 疲勞是受試對(duì)象的以身體和/或精神虛弱為特征的一種長(zhǎng)期狀態(tài)，并且由病癥引 起。
[0003] 所述身體虛弱是指肌肉在物理上暫時(shí)不能發(fā)揮最佳狀態(tài)。還可以將其描述為肌肉 力竭、肌肉無(wú)力、肌肉疼痛或乏力，其涉及不能用肌肉發(fā)出根據(jù)個(gè)體的一般體能所預(yù)期的程 度的力量。中樞肌無(wú)力是全身的整體力竭，而外周肌無(wú)力是個(gè)別肌肉的力竭。
[0004] 精神虛弱是指暫時(shí)不能保持最佳的認(rèn)知性能。其特征是缺乏動(dòng)機(jī)和警覺(jué)度。在任 何認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程中的發(fā)作都是漸進(jìn)的，并且取決于個(gè)體的認(rèn)知能力，而且還取決于其他因 素，例如睡眠剝奪和總體健康。精神虛弱自身可表現(xiàn)為瞌睡（覺(jué)醒狀態(tài)減少），或表現(xiàn)為注 意力總體下降，并不一定包括瞌睡。注意力下降還被稱(chēng)為"自我損耗"，可以將其描述為或多 或少的意識(shí)水平下降。這在執(zhí)行要求持續(xù)保持注意力的工作（例如，駕駛車(chē)輛）時(shí)可能是 危險(xiǎn)的。
[0005] 雖然受試對(duì)象中的相似的疲勞樣狀態(tài)可能是由工作、精神緊張、過(guò)刺激、刺激不 足、時(shí)差綜合征、厭煩情緒和缺乏睡眠引起的；但這種疲勞樣狀態(tài)并不是由病癥引起的，且 通常通過(guò)夜間的睡眠來(lái)得到逆轉(zhuǎn)。
[0006] 疲勞可以是例如慢性疲勞綜合征（CFS)。
[0007] 疲勞可以由任何以下病癥引起：自身免疫病，例如多發(fā)性硬化癥（MS)、乳糜瀉和 脊椎關(guān)節(jié)??；傳染病，例如HIV感染或傳染性單核細(xì)胞增多癥；血液病癥，例如貧血和血色 素沉著癥；癌癥（在此情況下，所述疲勞也稱(chēng)作癌疲勞）；藥物濫用，包括酒精濫用；抑郁癥 或包含抑郁情緒的其他精神病癥；進(jìn)食障礙（其能夠因營(yíng)養(yǎng)不足而產(chǎn)生疲勞）；內(nèi)分泌疾 病，例如糖尿病和甲狀腺功能減退；纖維肌痛；海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征；心臟病；腸易激綜合征；先 天性代謝紊亂，例如果糖吸收不良；肝衰竭；白血??；淋巴瘤；萊姆?。簧窠?jīng)障礙，例如，帕金 森病和腦震蕩后綜合征；身體創(chuàng)傷和引起疼痛的其他病況，例如關(guān)節(jié)炎；由腎病引起的尿 毒癥；和卒中。
[0008] 疲勞還可以由病癥間接地引起，例如，可以是用于治療病癥的可引起運(yùn)動(dòng)不耐受 的藥物（例如鋰鹽、環(huán)丙沙星、受體阻滯劑）的副作用和癌癥治療（例如化療和放療） 的副作用。
[0009] 需要有效地靶向疲勞的新藥物化合物。
[0010] 已發(fā)現(xiàn)某些a 7 nAChR激動(dòng)劑可用于治療（治療性治療或預(yù)防性治療）、預(yù)防、改 善疲勞或延遲疲勞進(jìn)展。
[0011] 因此，本發(fā)明的第一方面涉及a 7 nAChR激動(dòng)劑在治療、改善、預(yù)防疲勞或延遲疲 勞進(jìn)展中的應(yīng)用；
[0012] 其中，所述a 7 nAChR激動(dòng)劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的（i)或（ii)中的化 合物
[0013] ⑴式⑴的化合物
[0014]
[0015] 其中，
[0016] 1^是 _ CH 2- ;L2是-CH 2-CH2_ ;且 1^3是 _ CH 2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0017] 1^是 _ CH 2_CH2_ ;L2是-CH 2_ ;且 L3是-CH 2_CH2_ ;
[0018] L4是選自以下L4a或L4b的基團(tuán)：
[0020] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至氮雜雙環(huán)烷基部分；
[0021] &是甲基；
[0022] 父!是-0-或-NH-;
[0023] A2選自：
[0025] 其中，用星號(hào)標(biāo)記的鍵連接至X1;
[0026] Ai是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個(gè)或多個(gè)R2,私各自獨(dú)立 地為Q 6烷基、C i 6鹵代烷基或鹵素；
[0027] (ii)選自由以下化合物組成的組的化合物：
[0028] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷；
[0029] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環(huán)[3. 3. L I3'7]癸烷；
[0030] 4-(6-(1H-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3·3· 1. I3'7]癸烷；
[0031] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0032] 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮雜三環(huán)[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0033] N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0034] N-((3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0035] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0036] N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺；
[0037] N- ((3R) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0038] N- ((3S) -1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0039] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺；
[0040] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_ P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基）苯并咲 喃-2-甲酰胺；
[0041 ] N- (2- ((3_ P比啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺；
[0042] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_ P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺；
[0043] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺；
[0044] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺；
[0045] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基）-5-(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺；
[0046] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基）-5- (2-吡啶 基）噻吩-2-甲酰胺；
[0047] 7, 8, 9, 10-四氫-6, 10-亞甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮雜草；
[0048] 3-[1-(2,4-二甲氧基苯基）-甲-(E)-亞基]-3, 4, 5, 6-四氫[2, 3']二吡啶基；
[0049] N-甲基 _1-{5-[3' H-螺[4-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-2, 2' -呋喃并[2, 3-b]吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0050] 1甲基-1-{5-[(21?)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0051] 1甲基-1-{5-[(23)-3'!1-螺[4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0052] (R) -7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0053] 5-{5-[(內(nèi)）-8-氮雜雙環(huán)[3·2· 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0054] 5-{5-[(外）-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0055] 5-{5-[(內(nèi)）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0056] 5-{5-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0057] 4-{5-[(外）-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0058] 5-{6-[(外）-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1Η-吲 噪；
[0059] (2' R)-螺-[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3, 2 '（3' H)-呋喃并[2, 3-b]吡啶];
[0060] 1，4-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
[0061] 5-{6-[l-氮雜雙環(huán)[2· 2· 2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0062] 本發(fā)明的另一方面涉及一種治療、改善、預(yù)防有治療需要的受試對(duì)象的疲勞或延 遲有治療需要的受試對(duì)象的疲勞進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述受試對(duì)象施用治療有效 量的本發(fā)明的a7 nAChR激動(dòng)劑。
[0063] 本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明的a 7 nAChR激動(dòng)劑在制備用于治療、改善、預(yù)防疲 勞或延遲疲勞進(jìn)展的藥物中的應(yīng)用。
[0064] 本發(fā)明的a 7 nAChR激動(dòng)劑：
[0065] 本文所用的" a 7 nAChR激動(dòng)劑"是在體內(nèi)和體外與包含a 7 nAChR亞基的受體結(jié) 合并使該受體活化的化合物?；罨梢杂肳02001/85727中公開(kāi)的方法來(lái)測(cè)量，即，用穩(wěn)定 表達(dá)a 7 nAChR的大鼠垂體細(xì)胞系進(jìn)行的針對(duì)同聚體（homomeric) a 7 nAChR的功能親和 力測(cè)定。作為讀出結(jié)果，使用了與地棘蛙素相比的刺激受體后的鈣流入量。本發(fā)明所述的 "本發(fā)明的a 7 nAChR激動(dòng)劑"通常誘導(dǎo)由地棘蛙素激發(fā)的最大流入量的至少50%的鈣流 入量，且EC5。值至少為1 μ M。
[0066] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的a 7 nAChR激動(dòng)劑對(duì)包含煙堿型乙酰膽堿受體α 7 亞基的受體具有選擇性，這是因?yàn)轭A(yù)期這樣的激動(dòng)劑對(duì)受治療的受試對(duì)象引起的副作用比 非選擇性激動(dòng)劑的副作用更小。對(duì)包含煙堿型乙酰膽堿受體α7亞基的受體具有選擇性的 激動(dòng)劑對(duì)此類(lèi)受體的功能性親和力比對(duì)任何其他煙堿型乙酰膽堿受體的功能性親和力都 高得多，例如，在EC5。值方面具有至少10倍、優(yōu)選至少20倍、更優(yōu)選至少50倍的親和力差 異。為了評(píng)估本發(fā)明的a 7 nAChR激動(dòng)劑對(duì)其他煙堿型乙酰膽堿受體的親和力，可以使用 TO2001/85727中公開(kāi)的方法，即，為了評(píng)估對(duì)人神經(jīng)元α 4β 2 nAChR的親和力，使用穩(wěn)定 表達(dá)人α 4β 2亞型的人胚胎腎細(xì)胞系進(jìn)行類(lèi)似的功能測(cè)定；為了評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì) "神經(jīng)節(jié)亞型"和"肌肉型"的煙堿型乙酰膽堿受體的活性，用穩(wěn)定表達(dá)人"神經(jīng)節(jié)亞型"的 人胚胎腎細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)人"肌肉型"煙堿型乙酰膽堿受體的細(xì)胞系進(jìn)行類(lèi)似的功能 測(cè)定。
[0067] 在過(guò)去15年間，大量的努力聚焦于開(kāi)發(fā)選擇性的a 7 nAChR激動(dòng)劑，從而發(fā)現(xiàn)展 現(xiàn)出所述選擇性活性的多種不同的化學(xué)型。這些努力總結(jié)在Horenstein等的綜述（Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)中，該綜述描述了不少于9個(gè)不同的a 7 nAChR激動(dòng)劑家 族，在其中多數(shù)家族中都發(fā)現(xiàn)了選擇性激動(dòng)劑。將該綜述的圖1所公開(kāi)的所有化合物都通過(guò) 援引并入本文中。事實(shí)上，具有a 7 nAChR激動(dòng)劑作用模式的若干種藥物候選物都進(jìn)入了臨 床前試驗(yàn)或甚至臨床試驗(yàn)（綜述見(jiàn)Broad等，Drugs of the Future, 2007, 32 (2) ,161-170; Romanelli 等，Expert Opin Ther Patents, 2007, 17 (11) ,1365-1377)。此類(lèi)化合物的實(shí)例 (同樣屬于多種多樣的化學(xué)型）有 MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107 和TC-5619。其他的α7 nAChR激動(dòng)劑及其作為藥物的應(yīng)用可