使用阿曲生坦用于改善脂質(zhì)概況的方法
【專利說明】使用阿曲生坦用于改善脂質(zhì)概況的方法
[0001] 與相關(guān)申請(qǐng)的奪叉參考 本申請(qǐng)要求于2013年4月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/817, 645,和于 2013年5月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/824, 199的優(yōu)先權(quán)利益。這些申請(qǐng)的 整體內(nèi)容通過引用并入本文。
[0002] 公開內(nèi)容領(lǐng)域 本公開內(nèi)容涉及通過施用阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽用于降低人主體中的心血 管風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的量足以實(shí)現(xiàn)下述之一或兩者中的約 5%或更多的降低：（a)相對(duì)于主體的基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于主體 的基線血清LDL膽固醇的血清LDL膽固醇。
[0003] 公開內(nèi)容背景 阿曲生坦是用于內(nèi)皮素 A (ETA)受體的有力和選擇性拮抗劑。它已在臨床試驗(yàn)中就 前列腺癌治療以及與II型糖尿病相關(guān)的慢性腎?。–KD)治療進(jìn)行評(píng)估。由此類臨床試 驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)已包括例如與接受安慰劑的那些相比較，接受阿曲生坦的患者中的空腹葡 萄糖、糖基化血紅蛋白水平、甘油三酯、脂蛋白A和尿酸水平。（參見例如Raichlin等人， Efficacy and safety of atrasentan in patients with cardiovascular risk and early atherosclerosis. Hypertension ；52: 522 - 528 (2008))〇
[0004] 值得注意的是，迄今為止未報(bào)告阿曲生坦對(duì)接受其的患者中的低密度脂蛋白 (LDL)膽固醇水平的臨床上顯著或治療上有利的作用。因?yàn)槟懝檀妓?且特別是LDL膽固 醇水平）和一般而言的心血管風(fēng)險(xiǎn)(且特別是冠狀動(dòng)脈疾?。┲g的關(guān)系是公認(rèn)的，所以持 續(xù)存在用于降低膽固醇水平的另外療法的需要，例如使用阿曲生坦的治療方法，如下文討 論的。
[0005] 公開內(nèi)容的概沐 本公開內(nèi)容涉及降低人主體中的心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括施用阿曲生坦或其藥 學(xué)上可接受的鹽，其量足以實(shí)現(xiàn)下述之一或兩者中的約5%或更多的降低：（a)相對(duì)于主體 的基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于主體的基線血清LDL膽固醇的血清LDL 膽固醇。
[0006] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及此類方法，其中此類降低在（a)相對(duì)于主體的 基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于主體的基線血清LDL膽固醇的血清LDL膽 固醇兩者中實(shí)現(xiàn)。
[0007] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法之一或兩者，其中相對(duì)于基線，血 清總膽固醇、血清LDL膽固醇或兩者降低約10%或更多。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法之一或兩者，其中相對(duì)于基線，血 清總膽固醇、血清LDL膽固醇或兩者降低約15%或更多。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法中的一種或多種，其中給所述主 體施用約0.25 mg至約250 mg的日劑量，并且在一個(gè)或多個(gè)特定實(shí)施方案中，施用約0.5 mg、約0· 75 mg、約1. 0 mg或約1. 25 mg的日劑量。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法中的一種或多種，其中所述主體 患有選自下述的疾病：冠心病、高膽固醇血癥、高脂血癥、腎病、慢性腎病、2型糖尿病和蛋 白尿。
[0011] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法中的一種或多種，其中所述方法 進(jìn)一步包括給主體施用第二活性劑，并且在一個(gè)特定實(shí)施方案中，包括給主體施用HMG-CoA 還原酶抑制劑且特別是抑制素。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及前述方法中的一種或多種，其中所述方 法包括施用阿曲生坦的藥學(xué)上可接受的鹽，且特別包括施用鹽酸阿曲生坦(atrasentan HC1) 〇
[0013] 附圖簡(jiǎn)沐 圖1是舉例說明經(jīng)過12周時(shí)期在UACR中由基線的幾何平均值變化的曲線圖，如實(shí)施 例1中進(jìn)一步討論的。
[0014] 圖2是舉例說明隨著時(shí)間過去在eGFR中由基線的最小二乘（LS)平均值變化的曲 線圖，如實(shí)施例1中進(jìn)一步討論的。
[0015] 圖3是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均收縮壓變化的曲線圖，如實(shí)施例1中 進(jìn)一步討論的。
[0016] 圖4是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均舒張壓變化的曲線圖，如實(shí)施例1中 進(jìn)一步討論的。
[0017] 圖5是舉例說明在解釋對(duì)收縮壓中的變化的治療作用后，評(píng)估對(duì)UACR中的變化的 治療作用的路徑分析的流程圖，如實(shí)施例1中進(jìn)一步討論的。
[0018] 圖6是舉例說明隨著時(shí)間過去（24小時(shí)）由基線的平均(動(dòng)態(tài)）收縮壓變化的曲線 圖，如實(shí)施例1中進(jìn)一步討論的。
[0019] 圖7是舉例說明隨著時(shí)間過去（24小時(shí)）由基線的平均(動(dòng)態(tài)）舒張壓變化的曲線 圖，如實(shí)施例1中進(jìn)一步討論的。
[0020] 圖8是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均重量變化的曲線圖，如實(shí)施例1中進(jìn) 一步討論的。
[0021] 圖9是舉例說明經(jīng)過12周時(shí)期在UACR中由基線的幾何平均值變化的曲線圖，如 實(shí)施例2中進(jìn)一步討論的。
[0022] 圖10是舉例說明隨著時(shí)間過去在eGFR中由基線的最小二乘（LS)平均值變化的 曲線圖，如實(shí)施例2中進(jìn)一步討論的。
[0023] 圖11是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均收縮壓變化的曲線圖，如實(shí)施例2中 進(jìn)一步討論的。
[0024] 圖12是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均舒張壓變化的曲線圖，如實(shí)施例2中 進(jìn)一步討論的。
[0025] 圖13是舉例說明經(jīng)過8周時(shí)期在UACR中由基線的幾何平均值變化的曲線圖，如 實(shí)施例3中進(jìn)一步討論的。
[0026] 圖14是舉例說明隨著時(shí)間過去在eGFR中由基線的最小二乘（LS)平均值變化的 曲線圖，如實(shí)施例3中進(jìn)一步討論的。
[0027] 圖15是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均收縮壓變化的曲線圖，如實(shí)施例3中 進(jìn)一步討論的。
[0028] 圖16是舉例說明隨著時(shí)間過去由基線的平均舒張壓變化的曲線圖，如實(shí)施例3中 進(jìn)一步討論的。
[0029] 圖17是舉例說明隨著時(shí)間過去（24小時(shí))由基線的平均(動(dòng)態(tài))收縮壓變化的曲線 圖，如實(shí)施例3中進(jìn)一步討論的。
[0030] 圖18是舉例說明隨著時(shí)間過去（24小時(shí))由基線的平均(動(dòng)態(tài))舒張壓變化的曲線 圖，如實(shí)施例3中進(jìn)一步討論的。
[0031] 圖19是舉例說明在生物阻抗中由基線的平均值變化的曲線圖，如實(shí)施例3中進(jìn)一 步討論的。
[0032] 圖20是舉例說明關(guān)于水腫風(fēng)險(xiǎn)（Rish)和受體占據(jù)（Receptor Occupancy)的建 模數(shù)據(jù)的曲線圖，如實(shí)施例6中進(jìn)一步討論的。
[0033] 圖21是舉例說明關(guān)于合并的主體群體的人口統(tǒng)計(jì)信息概況的表，包括關(guān)于三個(gè) 治療組（即，安慰劑（N = 50)、阿曲生坦0.75 mg (N = 78)和阿曲生坦1.25 mg (N = 83) 治療組）各自的人口統(tǒng)計(jì)信息，如實(shí)施例7中進(jìn)一步討論的。
[0034] 圖22是關(guān)于組合的主體群體內(nèi)的下述亞組，在UACR中的幾何平均值變化百分比 的條形圖描述：（a)UACR < 1000 mg/g相對(duì)于UACR多1000 mg/g, (b)男性相對(duì)于女性， (c)年齡< 65相對(duì)于年齡多65,和（d)具有抑制素的同時(shí)治療相對(duì)于沒有具有抑制素的同 時(shí)治療，如實(shí)施例7中討論的。
[0035] 圖23包含經(jīng)過12周治療期加上治療中斷后的30天時(shí)期，關(guān)于組合的主體群體的 平均總膽固醇、平均LDL膽固醇、平均HDL膽固醇和平均甘油三酯值（mg/dL)的圖形描繪， 如實(shí)施例7中討論的。
[0036] 應(yīng)當(dāng)指出在附圖自始至終，*、**和分別指示關(guān)于與安慰劑的差異的P彡 0·05、0·01 和 0.001 (通過例如 MMRM)。
[0037] 詳沭 如本文下文進(jìn)一步描述的，依照本公開內(nèi)容，阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽可以有 利地用于降低人主體中的心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法中。該方法包括給主體施用阿曲生坦或其藥學(xué) 上可接受的鹽，其量足以實(shí)現(xiàn)下述之一或兩者中的臨床上顯著的降低：（a)相對(duì)于主體的 基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于主體的基線血清LDL膽固醇的血清LDL膽 固醇。
[0038] I.定義 如本文該節(jié)段和整個(gè)公開內(nèi)容中使用的節(jié)段標(biāo)題不預(yù)期是限制性的。
[0039] 如本文使用的，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該/所述"包括復(fù)數(shù)參考，除非上下 文另有明確說明。對(duì)于本文數(shù)目范圍的敘述，明確考慮了具有相同精確度在其間的每個(gè)插 入數(shù)目。例如，對(duì)于范圍6-9,除6和9之外還考慮了數(shù)目7和8,并且對(duì)于范圍6. 0-7. 0,明 確考慮了數(shù)目 6· 0、6· 1、6· 2、6· 3、6· 4、6· 5、6· 6、6· 7、6· 8、6· 9 和 7. 0。
[0040] 如本文使用的，術(shù)語"約"與術(shù)語"大約"同義使用。舉例說明性地，術(shù)語"約"的使 用指出值略微超出所述值，即加上或減去10%。此類劑量因此由敘述術(shù)語"約"和"大約"的 權(quán)利要求范圍包括。
[0041] 術(shù)語"施用（administer)"、"施用（administering)"、"施用（administered)" 或 "施用（administration)"指給主體提供藥物(例如阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽）的任 何方式。施用途徑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何形式來完成。此類形式包括但不限 于口服、經(jīng)頰、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、通過吸入等等。
[0042] 如本文使用的，術(shù)語"活性劑"指達(dá)到所需生物效應(yīng)的藥劑(例如阿曲生坦或其藥 學(xué)上可接受的鹽）或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"活性劑"和"藥物"在本文中可互換使用。 用于制備本公開內(nèi)容的劑型的活性劑的固態(tài)形式并不認(rèn)為是關(guān)鍵的。例如，在制備本公開 內(nèi)容的劑型中使用的活性劑可以是無定形或結(jié)晶的。最終劑型可以含有至少可檢測(cè)量的結(jié) 晶活性劑?；钚詣┑慕Y(jié)晶性質(zhì)可以使用粉末X射線衍射分析、通過示差掃描量熱法或本領(lǐng) 域已知的任何其他技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。
[0043] 術(shù)語"阿曲生坦"指化合物（2R，3R，4S) -4- (1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基）-1- [2-(二 丁基氨基）-2_氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基）吡咯烷-3-甲酸，其具有下文所示的結(jié)構(gòu)： ,〇H ，夕、、、 。免（ jf 、 / \ / ^ | \ --/ \，~、、 z， ? . .. 1 Γ ?:: :|: 丨： Ο ' 、Ν 如本文使用的，本公開內(nèi)容的方法預(yù)期涵蓋該化合物以及其鹽(例如鹽酸（HC1)鹽）的 施用。除非另有說明，否則任何提及阿曲生坦的量基于游離形式的阿曲生坦的重量。例如， 0.25 mg阿曲生坦指0.25 mg以游離形式的阿曲生坦或等價(jià)量的其鹽形式。用于制備阿曲 生坦的方法例如在美國(guó)專利號(hào) 6, 380, 241 ;6, 946, 481 ;7, 365, 093 ;5, 731，434 ;5, 622, 971 ; 6, 462, 194 ;5, 767, 144 ;6, 162, 927 ;和7, 208, 517中描述。這些專利的內(nèi)容為了所有相關(guān) 和一致目的通過引用并入本申請(qǐng)。
[0044] 如本文在血清總膽固醇和/或血清LDL膽固醇水平的上下文中使用的術(shù)語"基線" 指緊在阿曲生坦施用前，主體的血清總膽固醇和/或血清LDL膽固醇水平。在這點(diǎn)上，應(yīng)當(dāng) 指出本公開內(nèi)容自始至終，提及血清總膽固醇和血清LDL膽固醇(基線或非基線結(jié)果）指其 在主體中的濃度，如使用本領(lǐng)域已知的手段測(cè)定的(并且更特別指如分別使用標(biāo)準(zhǔn)酶促方 法和Friedewald公式測(cè)定的血清總膽固醇或血清LDL膽固醇濃度，如本領(lǐng)域已知的)。 [0045] 術(shù)語"劑型"指設(shè)計(jì)為含有特定的預(yù)定量(即，劑量）的某一活性劑的任何固體物體 對(duì)象、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥學(xué)藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服施用、經(jīng) 頰施用、直腸施用、局部或粘膜遞送、或皮下植入物、或其他植入的藥物遞送系統(tǒng)等等的那 些。在一個(gè)方面，本公開內(nèi)容的劑型視為固體的；然而，它們可以含有液體或半固體組分。 在另一個(gè)方面，劑型是用于將活性劑遞送至主體的胃腸道的口服施用的系統(tǒng)。本公開內(nèi)容 的劑型可以顯示出活性劑的立即釋放或修飾釋放。
[0046] 活性劑的"有效量"或"治療有效量"意指提供所需效應(yīng)的活性劑的足夠量。例如， 在單一或分份劑量中施用于主體的阿曲生坦的每日治療有效量或預(yù)防有效量可以是這樣 的量，其足以達(dá)到或?qū)崿F(xiàn)下述之一或兩者中的臨床上顯著的降低：（a)相對(duì)于它施用于其 的人主體中的基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于它施用于其的人主體中的 基線血清LDL膽固醇的血清LDL膽固醇。在一些實(shí)施方案中，"有效量"或"治療有效量"可 以指約0.25 mg至約250 mg/天，或落入其間的任何量，其可以以單一或分份劑量施用于主 體。在這些或其他實(shí)施方案中，這可以指在單一或分份劑量中每天(或每日）約0.5 mg、約 0.75 mg、約1.0 mg或約1.25 mg阿曲生坦或者等價(jià)量的其藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸阿 曲生坦)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以利用其他劑量方案，例如每天多于一次給藥， 利用延長(zhǎng)、控制或修飾釋放劑型等等，以便達(dá)到所需結(jié)果。
[0047] 例如在"藥學(xué)上可接受的賦形劑"或"藥學(xué)上可接受的添加劑"的敘述中的"藥學(xué) 上可接受的"，意指并非生物學(xué)或其他方面不期望的材料（即，材料可以摻入施用于主體的 藥物組合物內(nèi)，而不引起任何不期望的生物效應(yīng))。
[0048] 術(shù)語"RAAS抑制劑"（或"RAS抑制劑"）指抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)的一種或多種要素的任何化合物。RAAS抑制劑的實(shí)例包括ACE抑制劑、ARB、腎素抑 制劑、醛固酮拮抗劑及其他。
[0049] 術(shù)語"治療（treating)"和"治療（treatment)"指癥狀嚴(yán)重性和/或頻率中的降 低、癥狀和/或潛在原因的消除、癥狀和/或其潛在原因的發(fā)生的預(yù)防、以及損害的改善或 補(bǔ)救。因此，例如"治療"主體涉及預(yù)防易感個(gè)體中的特定病癥或不利生理事件，以及通過 抑制或引起病癥或疾病消退來治療臨床上有癥狀的個(gè)體。
[0050] II.藥物組合物和給藥方案 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及關(guān)于阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的新型藥物 組合物和給藥方案。具體地，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案(例如其中治療主體以便降低心血管風(fēng) 險(xiǎn)(或者與其相關(guān)或與之有關(guān)的另一種病或適應(yīng)癥，例如冠心病、尚膽固醇血癥、尚脂血癥、 腎病、慢性腎病、2型糖尿病或蛋白尿）的實(shí)施方案）中，本公開內(nèi)容的藥物組合物和給藥方 案包括給主體施用阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量足以實(shí)現(xiàn)下述之一或兩者中的約 5%或更多的降低：（a)相對(duì)于主體中的基線血清總膽固醇的血清總膽固醇，和（b)相對(duì)于 主體中的基線血清LDL膽固醇的血清LDL膽固醇。例如在本實(shí)施方案中，主體可以施用約 0. 25 mg至約250 mg阿曲生坦，或等價(jià)量的其藥學(xué)上可接受的鹽，或落入其間的任何個(gè)別 量或范圍，其可以在單一或分份日劑量中施用于主體。在特定實(shí)施方案中，約0.5 mg至約 200 mg、或約0· 5 mg至約150 mg、或約0· 5 mg至約100 mg、或約0· 5 mg至約50 mg、或約 0· 5 mg至約25 mg、或約0· 5 mg至約15 mg、或約0· 5 mg至約10 mg、或約0· 5 mg至約5 mg、或約0. 5 mg至約2. 5 mg、或約0. 5 mg至約1. 5 mg、或約0. 75 mg至約1. 25 mg阿曲生 坦或等價(jià)量的其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可以在單一或分份劑量中每天施用于主體。在更 特定的實(shí)施方案中，約〇. 5 mg、約0. 75 mg、約1. 0 mg或甚至約1. 25 mg的劑量可以在單一 或分份劑量中每天施用于主體。
[0051] 在這點(diǎn)上，應(yīng)當(dāng)指出上述劑量是示例性的，并且不應(yīng)以限制含義加以考慮，因?yàn)樘?定劑量或給藥方案可以對(duì)于特定病或適應(yīng)癥進(jìn)行優(yōu)化，以便達(dá)到血清總膽固醇、血清LDL 膽固醇或兩者中的所需臨床上顯著的降低。
[0052] 在這些及其他特定實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的藥物組合物和給藥方案包含約0. 75 mg阿曲生坦或等價(jià)量的其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸阿曲生坦。
[0053] 除阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，給藥方案還可以包括至少一種藥學(xué)上可 接受的賦形劑，如本文其他地方進(jìn)一步詳述的。
[0054] 在本文指出的特定實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)中，阿曲生坦的治療有效量包含上述劑 量之一 /天（即，日劑量)。
[0055] 本文描述的給藥方案可以用于治療易感或者患有各種疾病或適應(yīng)癥的主體。例 如，如先前指出的，在本公開內(nèi)容的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，可以施用阿曲生坦或其藥學(xué)上 可接受的鹽，以便降低人主體的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且更特別地可以施用以便治療冠心病、高膽 固醇血癥、高脂血癥、腎病、慢性腎病、2型糖尿病或蛋白尿。
[0056] 在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的給藥方案可以用于治療患有腎病且特別是 糖尿病腎病的主體。有利地，劑量可以進(jìn)行優(yōu)化以便限制用阿曲生坦的更高給藥方案經(jīng)歷 的不期望的副作用(例如液體潴留、外周性水腫和血壓中的臨床上相關(guān)的變化)。
[0057] 本公開內(nèi)容的給藥方案可以用于治療患有糖尿病腎病的主體，同時(shí)允許其他藥劑 以最佳劑量使用，以限制與內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA)相關(guān)的副作用。例如，利尿劑可以與 阿曲生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合使用，以控制外周性水腫，而無血壓中的臨床上相關(guān)