一種蓮必治脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種蓮必治脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蓮必治，是從中藥穿心蓮中提取分離所得到的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)與亞硫酸氫鈉發(fā)生 加成反應(yīng)，而制得的水溶性磺酸鹽，具有清熱解毒、抗菌消炎的作用，臨床上廣泛用于感染 性疾?。ㄈ纾杭?xì)菌性痢疾、肺炎、腮腺炎、喉炎、急性扁桃體炎等）的治療。近年來，隨著國(guó)內(nèi) 研究的不斷深入，不但證實(shí)了蓮必治對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作期、腮腺炎、喉炎上呼吸道感 染等具有良好的療效（總有效率93. 3% )，在感冒、流感、急性扁桃體炎呼吸道感染，特別對(duì) 發(fā)熱為主癥的呼吸道感染，具顯著療效。在抗病毒、菌痢、腸炎、傷寒、小兒胃竇炎等腸道感 染等均有較好的療效，對(duì)嬰幼兒秋季腹瀉療效確切，總有效率為（96. 7%，89/92)。而且還 發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用，證明聯(lián)合TP方案治療晚期肺癌效果較好，不良反應(yīng)輕，可改善患 者的生活質(zhì)量。同時(shí)穿心蓮內(nèi)酯是一種具有調(diào)節(jié)機(jī)體非特異免疫功能的免疫刺激劑，通過 對(duì)ΝΚ、ΜΦ及細(xì)胞因子分泌的影響而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。目前臨床應(yīng)用的只有蓮必治注射 液。其理化性質(zhì)和穩(wěn)定性差，長(zhǎng)期存放藥品質(zhì)量會(huì)下降且會(huì)生成一些雜質(zhì)，帶來毒副作用， 給臨床使用留下了隱患，由于制備技術(shù)等原因，中藥注射液的配伍研究遠(yuǎn)不如西藥，中藥注 射劑的不良反應(yīng)后果嚴(yán)重，而且容易導(dǎo)致過敏。
[0003] 專利CN103622951A公開了一種具有清熱解毒的蓮必治口服溶液制劑及其制備方 法，由亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯與一定種類或比例的輔料等組成。然而，口服溶液制劑的制備 需要加入大量的防腐劑和矯味劑，使產(chǎn)品增加新的不良反應(yīng)和毒性，且口服液體制劑易產(chǎn) 生首過效應(yīng)，效果也不如注射劑。
[0004] 在藥物載體輸送系統(tǒng)中，微乳、微球、納米粒、脂質(zhì)體、藥質(zhì)體等亞微粒的研究已 經(jīng)成為藥物新劑型研究中非常活躍的領(lǐng)域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在 體內(nèi)的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。在靶向給藥系統(tǒng) 中，脂質(zhì)體的研究較為廣泛，脂質(zhì)體在體內(nèi)具有良好的靶向性和生物相容性。作為一種新 型藥物制劑，脂質(zhì)體制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)具有緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排 泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間，提高質(zhì)量效果；(2)降低藥物毒性；(3)增加藥物的溶解性， 提高制劑質(zhì)量；(4)具有靶向性：脂質(zhì)體所載的藥物在肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)臟器局部維持高 濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；（5)具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用。隨著生物技術(shù) 的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi) 降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物 治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是長(zhǎng) 期以來限制脂質(zhì)體廣泛應(yīng)用的重要問題，脂質(zhì)體普遍存在容易聚集、融合，導(dǎo)致包封藥物泄 漏，因此在工業(yè)上制備符合穩(wěn)定性要求的藥物脂質(zhì)體實(shí)非易事，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗(yàn)的 技術(shù)人員清楚地知道在制備藥物脂質(zhì)體方面面臨各種技術(shù)困難，所有這些絕非現(xiàn)有的理論 可以預(yù)期解決的，需要克服許多難題。因此需要想方設(shè)法地尋找優(yōu)化的脂質(zhì)體處方，以獲得 穩(wěn)定性優(yōu)良的脂質(zhì)體。由于蓮必治注射劑的有較高毒性的特性，目前對(duì)于蓮必治脂質(zhì)體注 射劑尤其穩(wěn)定性優(yōu)良的毒副作用小的質(zhì)體注射劑依然存在需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、包封率高、成本低、毒副作用少的蓮必治脂質(zhì) 體注射劑。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] -種蓮必治脂質(zhì)體注射劑，由包括亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯、二月桂酰磷脂酰膽堿、 氫化蛋黃磷脂、膽固醇、右旋糖酐和聚維酮的原料制備而成。
[0008] 更具體地，本發(fā)明提供一種蓮必治脂質(zhì)體注射劑，按重量份計(jì)，由包括如下組分的 原料制備而成：
[0009]
[0010] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的蓮必治脂質(zhì)體注射劑按重量份計(jì)，由包括如下組分的原料 制備而成：
[0011]
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的蓮必治脂質(zhì)體注射劑按重量份計(jì)，由包括如下組分 的原料制備而成：
[0013]
[0015] 作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，通?？梢允褂锰烊涣字秃铣闪字?。天然磷脂包括 磷脂酰乙醇胺、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂 酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、和大豆磷脂酰肌 醇等。合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蔻 酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰 磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。然而，本發(fā)明人通過研究意 外發(fā)現(xiàn)一定比例的二月桂酰磷脂酰膽堿、氫化蛋黃磷脂特別適于作為本發(fā)明所述蓮必治脂 質(zhì)體的基礎(chǔ)磷脂成膜材料。二月桂酰磷脂酰膽堿和氫化蛋黃磷脂容易獲得，價(jià)格低廉，相變 溫度較高，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。當(dāng)使用其他磷脂時(shí)，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，月旨 質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性和滲漏率等性質(zhì)差。
[0016] 為了改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，本發(fā)明所用二月桂酰磷脂酰膽堿和氫化蛋黃磷脂的純 度為98%以上，優(yōu)選99%以上。
[0017] 在本發(fā)明的蓮必治脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯而 言，二月桂酰磷脂酰膽堿的用量為5-20重量份、優(yōu)選為8-17份、更優(yōu)選為12-14份，氫化蛋 黃磷脂的用量為2-10重量份、優(yōu)選為3-7份、更優(yōu)選為4-6份，如果二月桂酰磷脂酰膽堿和 氫化蛋黃磷脂的用量過低，則無法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果用量過高，則作為藥物活 性成分的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的包封率下降，注射劑的品質(zhì)以及療效降低。
[0018] 在本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的蓮必治而言，膽固醇的用量為2-8 份、優(yōu)選3-6份、最優(yōu)選3-4份。膽固醇是一種雙親性分子，與二月桂酰磷脂酰膽堿和氫化蛋 黃磷脂相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。膽固醇摻入二月桂酰磷脂酰膽堿和氫化蛋黃磷脂 雙層，類似于"緩沖劑"一樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)"流動(dòng)性"的作用。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r(shí)，膽固醇 可以使膜減少有序排列，增加流動(dòng)性；當(dāng)高于相變溫度時(shí)，膽固醇可以增加膜的有序排列， 從而降低膜的流動(dòng)性。膽固醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧 化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。
[0019] 聚維酮是高分子化合物，熔點(diǎn)高，在水和有機(jī)溶劑中的溶解性均良好，毒性低，生 理相容性良好，具有分散藥物的作用，由于它的存在可使水相粘稠度增加，包封在脂質(zhì)體中 間的水膜中使水溶性藥物具有較高的包封率，并且能使藥物在儲(chǔ)存中穩(wěn)定。聚維酮特別有 利于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯在水溶液中的分散，非常有利于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的穩(wěn)定 和包封，從而能提供優(yōu)異的蓮心治脂質(zhì)體注射劑。本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)聚維酮可顯著提高亞 硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的包封率，降低雜質(zhì)形成，延緩亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的釋放，因此與 不含聚維酮的蓮必治脂質(zhì)體的性質(zhì)完全不同。
[0020] 在本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯而言，聚