一種利可瑞特干乳劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利可瑞特干乳劑及其制備方法，特別涉 及一種利可瑞特水包油型干乳劑及其的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6- (4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯基-2, 3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁 酯，英文名Licopyrinobuter，通用名暫定利可瑞特，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritisRA)是一種致殘性較強的系統(tǒng)性自身免疫 性疾病，如不積極有效的治療，一般在1至2年內(nèi)將發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕性病變。目前，RA治療為 兩大類藥物，非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs)和改變病程抗風(fēng)濕藥（DMARDs)。NSAIDs主要 作用是減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及改善關(guān)節(jié)功能，但其對胃腸道的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制 了它的使用。為克服上述缺陷，天津藥物研究院研發(fā)了 6- (4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯 基-2, 3-二氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有較強解熱、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎活性，且釋 放一氧化氮保護胃腸道粘膜。不僅降低或消除了非留體抗炎藥（NSAIDs)不良反應(yīng)，而且具 有心肌保護作用，可修復(fù)心肌再灌注損傷。6-(4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯基-2, 3-二 氫基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的藥理學(xué)研究試驗結(jié)果表明，在4個抗炎模型中，具有顯 著抗炎活性（ED300.008mmol/kg)。在小鼠口服該品5000mg/kg、比格狗口服該品lOOOmg/ kg急毒試驗中，未見毒性反應(yīng)。大鼠連續(xù)口服30天該品500mg/kg，比格狗連續(xù)口服20天 該品100mg/kg，未見與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)。給予該品120mg/kg致畸敏感期試驗，未發(fā)現(xiàn) 胚胎發(fā)育毒性。在體內(nèi)環(huán)境中，該品給藥1小時后血清、胃粘膜N0量顯著增加，3小時后N0 量繼續(xù)增加。通過藥理、藥代及急、長毒性等初步試驗研究，證明該化合物具有藥物活性。
[0005] 因其獨特的物理和化學(xué)性質(zhì)，特別是其低溶解度不溶于水。因此，盡管活性藥物經(jīng) 微粉化處理后，制成片劑，因為藥物的水不溶性，仍難于完全溶出，當(dāng)以膠囊劑或片劑形式 口服給藥時，利可瑞特是不容易溶解和分散的，因而不能在體內(nèi)迅速吸收。這又易降低其生 物利用度。
[0006] 液體乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在儲存過程中，液體乳劑易于發(fā)生分層，破裂， 轉(zhuǎn)相等不穩(wěn)定現(xiàn)象，導(dǎo)致油水兩相分離，乳滴合并或乳劑類型的轉(zhuǎn)變；同時與水介質(zhì)混合在 一起的油由于微生物、外界環(huán)境中的光線、空氣中的氧氣及溫度的作用易于變質(zhì)。另外，液 體乳劑中由于大量的水分，通常需加入一定量的防腐劑（如苯甲酸鈉、尼泊金酯）以防止微 生物的污染。防腐劑對人體的危害是眾所周知的。
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服利可瑞特藥物本身的缺陷，及其制成口服固體 制劑和液體乳劑存在的不穩(wěn)定缺陷和普通口服固體制劑生物利用低的問題。提供一種可供 口服的干乳劑。因此，本領(lǐng)域迫切需要研制出固體狀態(tài)的不含防腐劑的利可瑞特干乳劑，將 具有很好的臨床意義和商業(yè)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種利可瑞特干乳劑，其包含作為活性成分有效治療劑量的 利可瑞特、油、乳化劑、水溶性聚合物、填充劑、矯味劑及甜味劑。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供利可瑞特干乳劑的制備方法。
[0010] 本發(fā)明所述的干乳劑其呈固態(tài)的粉末狀物或塊狀物。所述的干乳劑，其
[0011] 用水復(fù)溶后,所得乳濁液的乳滴算術(shù)平均徑小于5000nm，優(yōu)選為，1000~3000nm， 更優(yōu)選為500~1500nm。
[0012] 本發(fā)明所述的干乳劑包含以下重量份組分：
[0013] a.利可瑞特 0· 01 ~10. 0 ;
[0014] b.利可瑞特與油的重量比1~200. 0 ;
[0015] c.乳化劑 4. 0 ~30. 0 ;
[0016] d.水溶性聚合物5. 0~50. 0 ;
[0017] e.填充劑 20. 0 ~50. 0 ;
[0018] 本發(fā)明提供了一種利可瑞特的干乳劑的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0019] (1)將利可瑞特原料溶解于油相；
[0020] (2)將乳化劑、水溶性聚合物、填充劑溶解于水，分散均勻；
[0021] (3)將（1)、⑵合并，渦旋，可以用在醫(yī)藥領(lǐng)域皆知的傳統(tǒng)方法完成。例如，可以 用攪拌器，超聲波振蕩器，高壓均質(zhì)機乳化，得乳液，乳液呈水包油粒珠；
[0022] (4)液體乳的干燥，可以使用在醫(yī)藥領(lǐng)域皆知的常規(guī)的干燥方法如噴霧干燥，冷凍 干燥或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，噴霧干燥可以使用常規(guī)的流化床造粒機。所得利可瑞特干乳劑可進行分 包裝。所述干乳劑為固體狀態(tài)，在使用時需取干乳劑粉末或顆粒加入適量水介質(zhì)再分散得 到乳液后飲用。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（1)中所述利可瑞特為活性藥物；所述油相包 括：中鏈油、大豆油、紅花油、茶油、橄欖油、花生油、芝麻油、椰子油和玉米油。優(yōu)選茶油、再 優(yōu)選中鏈油。其中所述利可瑞特與油的重量比為1 :8至1 :200(w/w)，優(yōu)選1 :8至1 :150(w/ w)，更優(yōu)選 1 :8 至 1 :100 (w/w)，再優(yōu)選 1 :8 至 1 :50 (w/w)。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（2)中所述水溶性聚合物包括：聚乙烯吡咯烷 酮，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙二醇，水溶性聚丙烯酸共聚物（例如，Eudragit E或卡波姆），聚乙烯醇，或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇 或其混合物。最優(yōu)選水溶性聚合物羥丙基甲基纖維素。其中所述水溶性聚合物是干乳劑總 重量的5至50% (w/w)，優(yōu)選10至40% (w/w)，在優(yōu)選10至30% (w/w)。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（2)中所述水溶性填充劑選自以下一種或兩種 組合：白砂糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，海藻糖，麥芽糖醇，半乳糖醇，肌醇，糊精，環(huán)糊 精（例如，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，或羥丙基β-環(huán)糊精，特別地羥丙基β-環(huán) 糊精）和混合物。最好地，水溶性糖可以選擇乳糖，甘露醇，蔗糖。優(yōu)選乳糖。其中所述水 溶性填充劑是干乳劑總重量的20至50% (w/w)，優(yōu)選25至40% (w/w)。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（2)中所述乳化劑選自下列的一種或多種組合 聚乙二醇、聚山梨酯-80、卵磷脂、腦磷脂和大豆磷脂。優(yōu)選聚山梨酯-80、聚乙二醇。優(yōu)選 聚山梨酯-80,其中所述乳化劑是油重量的4至30% (w/w)，優(yōu)選5至30% (w/w)，更優(yōu)選5 至 20% (w/w)，再優(yōu)選 6 至 15% (w/w)。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（3)中所述乳化劑，所得乳濁液的乳滴算術(shù)平 均徑小于5000nm，優(yōu)選為，1000~3000nm，更優(yōu)選為500~1500nm。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，步驟（4)中所述乳化劑，所得乳濁液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和/ 或噴霧干燥得干乳劑。所得利可瑞特干乳劑可進行分包裝。所述干乳劑為固體狀態(tài)，在使 用時需取干乳劑粉末或顆粒加入適量水介質(zhì)再分散得到乳液后飲用。所得乳濁液的乳滴算 術(shù)平均徑小于5000nm，優(yōu)選為1000~3000nm，更優(yōu)選為500~1500nm。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發(fā)明利可瑞特干乳劑工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡 明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0031] 實施例1
[0032] 本實施例中每份含有12. 5mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳劑中主藥與 各輔料用量。
[0033] 配方：
[0034]
[0035]
[0036] 制備方法
[0037] 1.將利可瑞特原料加入中鏈油中，攪拌溶解；
[0038] 2.將羥丙甲基纖維素（E5)加入100ml水中，攪拌溶解，加入蔗糖攪拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐溫-80攪拌均勻；
[0039] 3.將溶液1和溶液2混合20000rpm攪拌3分鐘，再通過高壓勻質(zhì)機lOOObar循環(huán) 6次，制得乳液；
[0040] 4.將所得乳液噴霧干燥，得到粉末狀干乳；加入橘子香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混 合均勻，分裝得干乳劑。
[0041] 干乳劑復(fù)乳實驗
[0042] 取本發(fā)明實施例1的干乳劑lg，投入100ml蒸餾水中，玻璃棒攪拌即可得到乳狀 液。
[0043] 實施例2
[0044] 本實施例中每份含有25mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳劑中主藥與各 輔料用量。
[0045] 配方：
[0046]
[0047] 制備方法
[0048] 1.將利可瑞特原料加入中鏈油中，攬泮洛解；
[0049] 2.將羥丙甲基纖維素（E5)加入100ml水中，攪拌溶解，加入蔗糖攪拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐溫-80攪拌均勻；
[0050] 3.將溶液1和溶液2混合16000rpm攪拌3分鐘，再通過高壓勻質(zhì)機lOOObar循環(huán) 6次，制得乳液；
[0051] 4.將所得乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，得到松軟塊狀干乳，輕壓整理加入橘子香精、阿斯巴 甜、硬脂酸鎂混合均勻，分裝得干乳劑。
[0052] 干乳劑復(fù)乳實驗
[0053] 取本發(fā)明實施例2的粉末lg，投入100ml蒸餾水中，玻璃棒攪拌即可得到乳狀液。
[0054] 實施例3
[0055] 本實施例中每份含有50mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳劑中主藥與各 輔料用量。
[0056] 配方：
[0057]
[0058] 制備方法
[0059] 1.將利可瑞特原料加入中鏈油中，攪拌溶解；
[0060] 2.將羥丙甲基纖維素（E5)加入100ml水中，攪拌溶解，加入蔗糖攪拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐溫-80攪拌均勻；
[0061] 3.將溶液1和溶液2混合20000rpm攪拌3分鐘，制得乳液；
[0062] 4.將所得乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，得到松軟塊狀干乳，輕壓整理加入橘子香精、阿斯巴 甜、硬脂酸鎂混合均勻，分裝得干乳劑。
[0063] 干乳劑復(fù)乳實驗
[0064] 取本發(fā)明實施例3的粉末1. 4g，投入100ml蒸餾水中，玻璃棒攪拌即可得到乳狀 液。
[0065] 實施例4
[0066] 本實施例中每份含有12. 5mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳劑中主藥與 各輔料用量。
[0067] 配方
[0068]
[0069] 制備方法
[0070] 1.將利可瑞特原料加入茶油中，攪拌溶解；
[0071] 2.將羥丙甲基纖維素（E5)加入100ml水中，攪拌溶解，加入蔗糖攪拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐溫-80攪拌均勻；
[0072] 3.將溶液1和溶液2混合18000rpm攪拌3分鐘，制得乳液；
[0073] 4.將所得乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥，得到松軟塊狀干乳，輕壓整理加入葡萄香精、乙酰氨 基磺酸鉀、阿斯巴甜