一種阿比多爾及其鹽干混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥包裝領(lǐng)域，特別涉及一種阿比多爾及其鹽干混懸劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿比多爾（Arbidol)是一種防治A型和B型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高 效藥物。作用機(jī)理不同于臨床上常用的抗病毒藥物如利巴韋林、金剛烷胺和金剛乙胺等；它 通過(guò)誘生干擾素，增強(qiáng)免疫功能來(lái)對(duì)抗流感病毒；另外對(duì)A型和B型流感病毒均有對(duì)抗作 用，比金剛烷胺類抗病毒譜廣，還具有活化巨噬細(xì)胞的作用，有效地治療流感和其它急性呼 吸道病毒感染。近期的研究顯示，該藥在較低的安全濃度下對(duì)非典型病毒也具有較好的抑 制作用。鹽酸阿比多爾毒性很低，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道大鼠和豚鼠單劑口服2000mg/kg，耐受良好， 表明口服急性毒性很低，估計(jì)LD50 > 3000mg/kg。小鼠口服LD50 = 340mg/kg。慢性毒性 試驗(yàn)：大鼠100~125mg/kg，狗25mg/kg，口服給藥6個(gè)月，均未出現(xiàn)病理學(xué)變化。對(duì)兔和豚 鼠長(zhǎng)期用藥也較安全。
[0003] 已在俄羅斯和中國(guó)上市的鹽酸阿比多爾及其口服固體制劑（片、膠囊、分散片、顆 粒劑）為非核苷類化合物，其作用機(jī)理是通過(guò)激活2, 5'~寡聚腺苷酸合成酶，特異性抑制 病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制。鹽酸阿比多爾在俄羅斯和中國(guó) 成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)： 1、對(duì)流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治療作用，也有預(yù)防作用。3、兼有直接抑制病毒 和誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的雙重作用。
[0004] 阿比多爾是由俄羅斯原創(chuàng)并在1993年首先上市的，以后有多國(guó)批準(zhǔn)上市。2005 年，國(guó)內(nèi)開(kāi)始有幾家企業(yè)生產(chǎn)，目前主要有原料藥和片劑，另外還有膠囊、分散片和顆粒劑 等。2006年，國(guó)家批準(zhǔn)了抗流感藥物鹽酸阿比多爾上市。阿比多爾本身味苦，病人服用的順 應(yīng)性較差，不適于兒童服用。因此，研制開(kāi)發(fā)一種阿比多爾干混懸劑及其制備方法一直是亟 待解決的新課題。
[0005] 目前有一些專利公開(kāi)了關(guān)于阿比多爾的一些處方工藝及制劑技術(shù)。
[0006] CN102000030A公開(kāi)了一種應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中的阿比多爾干混懸劑及其制備 方法該發(fā)明采用濕法制粒工藝將阿比多爾制成干混懸劑之后，有效的掩蓋了阿比多爾的苦 味，極大的提高了病人服用的順應(yīng)性，但阿比多爾原料不耐高溫，故濕法制粒烘干工藝對(duì)該 品種的質(zhì)量有風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] CN101904826A公開(kāi)了一種鹽酸阿比多爾口崩解片及其制備方法，該發(fā)明工藝控制 簡(jiǎn)單，吸收快，生物利用率高，方便服用，但該工藝采取了制顆粒并包衣的工藝，工藝繁瑣， 生產(chǎn)參數(shù)不好控制，不利于產(chǎn)業(yè)化。
[0008] CN1572298公開(kāi)了一種抗病毒藥物阿比多爾的復(fù)方制劑，該發(fā)明的抗流感復(fù)方制 劑在含有鹽酸阿比多爾的基礎(chǔ)上，還含有布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬的任意一 種、兩種或三種組成，再加入可接受的口服制劑藥用輔料，制成口服固體劑型。
[0009] CN102091048A公開(kāi)了一種鹽酸阿比多爾片的制備方法及其質(zhì)量控制方法，該技術(shù) 彌補(bǔ)現(xiàn)有品種的不足，提供一種廣譜高效、質(zhì)量穩(wěn)定、工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、患者易于接受的 鹽酸阿比多爾片的制備方法，且提供一種簡(jiǎn)便快捷、定量準(zhǔn)確、專屬性好、適用性強(qiáng)的鹽酸 阿比多爾片的質(zhì)量控制方法。
[0010] CN101653425公開(kāi)了一種鹽酸阿比多爾藥物組合物分散片及其制備方法，該發(fā)明 所提供的鹽酸阿比多爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。
[0011] CN1535680公開(kāi)了一種新的阿比多爾與環(huán)糊精或者其衍生物的分子包合物，以及 該包合物的制備方法和它們?cè)谒幬镏苿┲械膽?yīng)用。該發(fā)明通過(guò)制備阿比多爾包合物，提高 其水溶性和穩(wěn)定性，使這種包合物可以作為一種起始原料或一種成分用于制備腸道給藥或 非腸道給藥制劑。
[0012] CN1868470公開(kāi)了一種阿比多爾顆粒劑。該藥混懸和口感良好，兒童和老年患者對(duì) 該藥的用藥依從性好。當(dāng)鹽酸阿比多爾占顆?？傊亓?%時(shí)，可將原處方中的輔料用量由 98%降到95%，可減少輔料投料量，降低生產(chǎn)成本。
[0013] 目前國(guó)內(nèi)有人將其開(kāi)發(fā)成每天服用2次的單純緩釋片。
[0014] CN1589790公開(kāi)了一種涉及抗病毒藥物阿比多爾的緩釋片，該發(fā)明用親水凝膠骨 架材料或蠟質(zhì)骨架材料制備含有阿比多爾的緩釋片。但緩釋片釋藥緩慢，不能迅速釋放藥 物活性成分，使最大血藥濃度較低。
[0015] CN100367957C公開(kāi)了一種阿比多爾及其鹽靜脈給藥制劑及其制備方法，該方法提 高了該藥物的生物利用度，但該技術(shù)成鹽過(guò)程復(fù)雜，且國(guó)內(nèi)沒(méi)有符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的阿比多爾 鹽原料，不利于產(chǎn)業(yè)化。
[0016] CN101066248公開(kāi)了一種阿比多爾顆粒及其制備方法，該方法采用顆粒包衣技術(shù)， 雖然改善了原料帶來(lái)的苦感，但是采用高分子包衣技術(shù)，延遲了藥物的釋放，降低了藥品的 生物利用度，達(dá)不到應(yīng)有的藥物療效。
[0017] CN101249076公開(kāi)了一種阿比多爾顆粒制劑及其流化床包衣制備方法，該方法使 用流化床對(duì)顆粒中間體進(jìn)行包衣，但使用流化床對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，比鹽酸阿比多爾及其鹽 干混懸劑的干混工藝更繁瑣，更復(fù)雜，參數(shù)難于控制，不利于該品種產(chǎn)業(yè)化。
[0018] 上述專利技術(shù)提供了阿比多爾的普通片劑，顆粒劑，混懸劑，分散片，包合物等制 劑技術(shù)，只在一定程度上提高了該藥物的生物利用度，且未能有效的掩蓋阿比多爾及其鹽 的苦味感，限制了臨床應(yīng)用范圍和實(shí)用價(jià)值；相比上述制劑工藝，本發(fā)明采用的阿比多爾 及其鹽干混懸劑的制備方法，是在現(xiàn)有的制劑工藝技術(shù)基礎(chǔ)上，最大限度的提高了該藥物 的生物利用度，特別加入的矯味劑，非常適用于兒童服用，擴(kuò)大了該藥的應(yīng)用范圍和實(shí)用價(jià) 值，比較CN102000030A公開(kāi)的過(guò)100目的技術(shù)要求，本發(fā)明僅需常規(guī)粉碎過(guò)80目篩，在生 產(chǎn)工藝上更為簡(jiǎn)潔減少了不必要的繁瑣工藝和質(zhì)控操作，既利于實(shí)際生產(chǎn)的簡(jiǎn)化和質(zhì)量控 制，又降低了生產(chǎn)成本，更有利工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的目的是提供一種阿比多爾及其鹽干混懸劑及其制備方法，將阿比多爾 及其鹽制成干混懸劑之后，使用三氯蔗糖作為矯味劑有效的掩蓋了阿比多爾及其鹽的苦 味，極大的提高了病人尤其是兒童患者服用的順應(yīng)性。工藝上通過(guò)對(duì)原料粒徑進(jìn)行控制極 大地提高了難溶性藥物阿比多爾及其鹽的生物利用度，使其藥效相對(duì)于其他劑型有明顯提 高，同時(shí)采用輔料制粒原料外加干混的工藝簡(jiǎn)單，避免了制劑由于對(duì)溫度敏感而引起的質(zhì) 量問(wèn)題，降低了生產(chǎn)成本，有利于產(chǎn)業(yè)化及產(chǎn)品質(zhì)控。
[0020] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種阿比多爾及其鹽干混懸劑，包括鹽酸阿比多爾、 助懸劑、填充劑、矯味劑和食用色素，各組分重量比為：鹽酸阿比多爾8%~12%，助懸劑 4 %~8 %，填充劑60 %~90 %，矯味劑0· 1 %~1 %，食用色素0· 00002 %~0· 00003 %。 其中助懸劑為阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、黃原膠、羥丙甲纖維 素中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素；填充劑為蔗糖、甘露醇、微晶纖維素中的一種或幾 種，優(yōu)選蔗糖：甘露醇為6-8:1的混合物；矯味劑包括甜味劑和芳香劑，甜味劑為甘露醇、蔗 糖、甜蜜素、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一種或幾種，優(yōu)選三氯蔗糖；芳香劑為水蜜桃香精、香 蕉香精、檸檬香精、草莓香精、蘋果香精中的一種或幾種；食用色素為檸檬黃、日落黃、胭脂 蟲(chóng)紅色素的一種或幾種。一種阿比多爾及其鹽干混懸劑的制備方法，將鹽酸阿比多爾控制 粒徑D90:1~20μm，填充劑粉碎后并過(guò)80目篩，助懸劑過(guò)100目篩，矯味劑粉碎過(guò)100目 篩，填充劑混合均勻，用0. 03 %~0. 07 %色素水溶液制軟材，過(guò)32~40目篩制粒，50~ 70°C干燥60~180分鐘，過(guò)20~40目篩整粒，將干顆粒、鹽酸阿比多爾、助懸劑、甜味劑、 芳香劑充分混合，檢查合格后，裝入鋁塑復(fù)合膜袋中。
[0021] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)使用三氯蔗糖作為矯味劑有效的掩蓋了阿比多爾及其鹽 的苦味，三氯蔗糖甜度為蔗糖的400~800倍，甜味純正，甜感呈現(xiàn)速度、最大甜味的感受強(qiáng) 度、甜味持續(xù)時(shí)間、后味等甜味特性十分類似蔗糖，沒(méi)有任何后苦味，是目前世界上公認(rèn)的 強(qiáng)力甜味劑。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，將阿比多爾及其鹽制成干混懸劑后藥效相對(duì)于其他劑型有明顯 提高，體外溶出度數(shù)據(jù)顯示按照本發(fā)明制備的樣品體外溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他劑型。本發(fā)明 通過(guò)對(duì)原料粒徑進(jìn)行控制極大地提高了難溶性藥物阿比多爾及其鹽的生物利用度；同時(shí)采 用輔料制粒原料外加干混的工藝，此工藝采用輔料單獨(dú)制粒，原料與之干混的工藝，避免原 料接觸高溫，降低了溫度與制劑的影響，避免了制劑由于對(duì)溫度敏感而引起的質(zhì)量問(wèn)題，該 工藝簡(jiǎn)單，降低了生產(chǎn)成本，有利于產(chǎn)業(yè)化及產(chǎn)品質(zhì)控。
【具體實(shí)施方式