銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥緩控釋制劑領(lǐng)域，具體涉及一種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 銀杏內(nèi)酯是銀杏中的脂溶性生理活性成分，是具有高度專屬性的血小板活化因子 受體拮抗劑，具有擴(kuò)張冠狀血管、改善腦循環(huán)、抑制血小板聚集、防止動(dòng)脈粥樣硬化等作用， 是當(dāng)前治療心腦血管疾病的首選天然藥物，長(zhǎng)期占據(jù)國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)天然藥物榜首位置，并 以超過(guò)10%的速率逐年增長(zhǎng)。但目前使用的制劑普遍存在藥效短、血藥濃度波動(dòng)大、需要多 次給藥、價(jià)格昂貴，給患者帶來(lái)了極大不便的同時(shí)也大幅增加了治療費(fèi)用，甚至產(chǎn)生毒副作 用與不良反應(yīng)等。
[0003] 藥物劑型在制約藥物作用效果方面與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)具有同等重要的地位。緩控 釋制劑使用方便，釋藥緩慢，能自動(dòng)在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí) 間維持在有效濃度范圍內(nèi)，在延長(zhǎng)作用時(shí)間、提高藥效與藥物利用率、減少給藥次數(shù)與毒 副反應(yīng)等方面具有常規(guī)制劑無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，是改善藥物性能、提高治療效果與安全性 的重要科學(xué)途徑。目前，對(duì)于銀杏內(nèi)酯緩控釋制劑的報(bào)道并不多，已申請(qǐng)的專利有"一種 銀杏內(nèi)酯B脂微球注射劑(授權(quán)號(hào)：ZL201210557263. 3)"、"一種銀杏內(nèi)酯脂質(zhì)體注射劑 (授權(quán)號(hào)：ZL201210558271.X)"、"銀杏內(nèi)酯B納米脂質(zhì)體藥物及其制備方法(授權(quán)號(hào)：ZL 200710098391. 5)"、"銀杏內(nèi)酯控釋片及制備方法（【申請(qǐng)?zhí)枴?01310575789. 9)"、"一種銀杏 內(nèi)酯B緩釋制劑及其制備方法（【申請(qǐng)?zhí)枴?00610126051. 4)";已報(bào)到的論文有：星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效 應(yīng)面法優(yōu)選銀杏內(nèi)酯滲透栗控釋片的制備工藝與處方(梁靜閣等)，水性包衣制備銀杏總內(nèi) 酯緩釋微丸及其質(zhì)量評(píng)價(jià)(劉清飛等)，銀杏總內(nèi)酯控釋小丸的制備工藝研究(張健泓)，銀 杏內(nèi)酯緩釋微丸的制備及釋放度研究(趙建偉等)。
[0004] 上述專利和論文報(bào)道的各種緩控釋制劑雖然在一定程度上延長(zhǎng)了銀杏內(nèi)酯的作 用時(shí)間、提高了藥效，但與本發(fā)明的納米緩控釋口服制劑相比仍然存在以下缺點(diǎn)：注射劑需 要患者定期到醫(yī)院注射，給藥不便，同時(shí)使用大量有機(jī)溶劑做助劑，提高了成本，并容易產(chǎn) 生過(guò)敏反應(yīng)等毒副作用，此外清晨是心腦血管疾病的發(fā)生高峰時(shí)間段，注射劑不能在最危 險(xiǎn)的時(shí)刻給患者提供有效的治療，給患者生命安全帶來(lái)了嚴(yán)重隱患；專利"銀杏內(nèi)酯B納米 脂質(zhì)體藥物及其制備方法授權(quán)號(hào)：ZL200710098391. 5)"使用脂質(zhì)體，價(jià)格昂貴；專利"一 種銀杏內(nèi)酯B緩釋制劑及其制備方法（【申請(qǐng)?zhí)枴?00610126051. 4)"與"銀杏內(nèi)酯控釋片及制 備方法（【申請(qǐng)?zhí)枴?01310575789. 9)"的制備方法是直接將銀杏內(nèi)酯B與骨架緩釋材料混合， 然后添加輔劑制備而來(lái)，為普通緩控釋制劑，藥物粒度大(處于微米級(jí))，粒徑分布不均勻， 且緩控釋功能有限，同時(shí)制備方法與本發(fā)明有著本質(zhì)的不同；其他發(fā)表的論文報(bào)道的緩控 釋劑也均屬于微米級(jí)，制備方法與本發(fā)明也完全不一樣。
[0005] 納米緩控釋口服制劑具有藥物粒徑小、利用率高、作用時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、 給藥方便、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，運(yùn)用納米技術(shù)與材料制備納米緩控釋口服制劑已經(jīng)成為現(xiàn)代 西藥制劑的研究重點(diǎn)。但對(duì)于銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑的研究，在國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明借鑒納米技術(shù)與材料在西藥緩控釋口服制劑領(lǐng)域的研究成果，針對(duì)當(dāng)前銀 杏內(nèi)酯制劑存在的不足，結(jié)合銀杏內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)與功能特性，提供一種銀杏內(nèi) 酯納米緩控釋口服制劑及其制備方法，為研究銀杏內(nèi)酯新劑型提供了一種新的思路和方 法。
[0007] 為達(dá)到上述目的，采用的技術(shù)方案為：一種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，由以下 組分及重量比組成：納米載體0. 5~60%，銀杏內(nèi)酯0. 1~30%，包衣0. 1~15%，其余為輔料， 各組分重量百分比之和為100%，所述的納米載體為納米介孔材料。
[0008] 所述的納米載體為納米海藻酸鈣，所述的包衣為甲基纖維素類、丙烯酸樹脂IV號(hào)、 苯乙烯-乙烯吡啶共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一種、幾種或全部組合。
[0009] 所述口服制劑為片劑、丸劑或膠囊劑，其粒徑為20~1000nm。
[0010] 所述納米介孔材料的顆粒直徑為10~1000nm，其孔直徑為5~100nm。
[0011] 作為優(yōu)選，所述納米介孔材料的顆粒直徑為50~500nm，其孔直徑為10~80nm。
[0012] 再進(jìn)一步優(yōu)選，所述納米介孔材料的顆粒直徑為50~100nm，其孔直徑為20~50nm。
[0013] 所述包衣的厚度為5-100nm。作為優(yōu)選，所述包衣的厚度為10-30nm〇
[0014] 上述銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑的制備方法： 1) 篩選生物相容性好的有機(jī)高分子，采用現(xiàn)代納米材料制備方法與技術(shù)，制備納米載 體，并對(duì)其表面與內(nèi)部進(jìn)行修飾與功能改性； 2) 通過(guò)物理或化學(xué)方式，將銀杏內(nèi)酯負(fù)載到納米載體上，并覆上一層包衣，構(gòu)建銀杏 內(nèi)酯納米緩控釋載藥系統(tǒng)； 3) 往上述銀杏內(nèi)酯納米緩控釋載藥系統(tǒng)中加入淀粉、蔗糖、微晶纖維素等輔劑，并混合 均勻； 4) 采用制劑生產(chǎn)設(shè)備，將上述混合體系制成口服制劑。
[0015] 本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑具有藥物粒徑小、利用率高、作用時(shí)間長(zhǎng)、 血藥濃度波動(dòng)小、給藥方便、制備簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，具有很好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例與對(duì)比例的藥物釋放時(shí)間對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合附圖及實(shí)施例進(jìn)一步介紹本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于下述實(shí)施例，可以 預(yù)見(jiàn)本領(lǐng)域技術(shù)人員在結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的情況下，實(shí)施情況可能產(chǎn)生種種變化。
[0018] -種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑及制備方法，由以下組分及重量比組成：納米 載體0. 5~60%，銀杏內(nèi)酯0. 1~30%，包衣0. 1~15%，其余為輔料，各組分重量百分比之和為 100%，所述的納米載體為納米介孔材料。
[0019] 實(shí)施例1
制備方法：將銀杏內(nèi)酯完全溶解于50ml70%乙醇中，加入納米海藻酸鈣顆粒，反應(yīng)2h后，冷凍干燥；然后將其加入到20ml聚乙二醇溶液中，浸泡5min，凍干，然后分別加入 淀粉、蔗糖、微晶纖維素，混勻后；采用制劑生產(chǎn)設(shè)備，將上述混合體系制成25.Owt%的銀杏 內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0020] 比較例1 按照中國(guó)專利（【申請(qǐng)?zhí)枴?01310575789. 9)所述的配方和制備方法
制備方法：將原輔料分別過(guò)80目篩，稱取處方量的銀杏內(nèi)酯，PEG，海藻酸鈉，MCC，潤(rùn) 滑劑，等量遞加法混合，采用粉末直接壓片法進(jìn)行壓片。
[0021] 實(shí)施例2
制備方法與實(shí)施例1相同，只是改變了納米海藻酸鈣、銀杏內(nèi)酯、聚乙二醇和淀粉的處 方量，最后得到0. 5wt%的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0022] 實(shí)施例3
制備方法與實(shí)施例1相同，只是改變了納米海藻酸鈣、銀杏內(nèi)酯、聚乙二醇和淀粉的處 方量，最后得到5.Owt%的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0023] 實(shí)施例4
制備方法與實(shí)施例1相同，只是改變了納米海藻酸鈣、銀杏內(nèi)酯、聚乙二醇和淀粉的處 方量，最后得到10. 〇wt%的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0024] 實(shí)施例5
制備方法與實(shí)施例1相同，只是改變了納米海藻酸鈣、銀杏內(nèi)酯、聚乙二醇和淀粉的處 方量，最后得到20.Owt%的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0025] 實(shí)施例6
制備方法與實(shí)施例1相同，只是改變了納米海藻酸鈣、銀杏內(nèi)酯、聚乙二醇和淀粉的處 方量，最后得到30.Owt%的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑。
[0026] 對(duì)上述實(shí)施例及對(duì)比例的釋放性能測(cè)試 采用體外釋放度的測(cè)定方法，對(duì)銀杏內(nèi)酯控釋片的兩種有效成分的體外釋放情況進(jìn)行 評(píng)價(jià)。
[0027] 取銀杏內(nèi)酯控釋片，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄釋放度測(cè)定第二法 有關(guān)規(guī)定，以1%SDS溶液900mL溶劑，轉(zhuǎn)速為100rpm/min，溫度為（37±0. 5)°C，按設(shè)定 時(shí)間點(diǎn)取樣3mL，用0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，棄去初濾液，得續(xù)濾液1mL作為供試液，并同 時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。然后將取得的供試液，用高效液相色譜法，在波長(zhǎng) 220nm處進(jìn)行檢測(cè)，采用外標(biāo)一點(diǎn)法計(jì)算藥物累積釋放度。
[0028] 其結(jié)果如圖1所示，可以看出，本發(fā)明所制備的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑的 藥物的釋放時(shí)間均可以達(dá)到24h以上，釋放性能得到了明顯的提高。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，由以下組分及重量比組成： 納米載體0. 5~60%， 銀杏內(nèi)酯0. 1~30%， 包衣 0. 1~15%， 其余為輔料，各組分重量百分比之和為100%，所述的納米載體為納米介孔材料。2. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述的納米載體 為納米海藻酸鈣，所述的包衣為甲基纖維素類、丙烯酸樹脂IV號(hào)、苯乙烯-乙烯吡啶共聚 物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一種、幾種或全部組合。3. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述口服制劑為 片劑、丸劑或膠囊劑，其粒徑為20~1000nm。4. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述納米介孔材 料的顆粒直徑為l〇~l〇〇〇nm，其孔直徑為5~100nm〇5. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述納米介孔材 料的顆粒直徑為50~500nm，其孔直徑為10~80nm〇6. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述納米介孔材 料的顆粒直徑為50~100nm，其孔直徑為20~50nm。7. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述包衣的厚度 為 5-lOOnm。8. 如權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑，其特征在于：所述包衣的厚度 為 10_30nm。9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑的制備方法，包括：制 備生物相容性好的納米載體；然后通過(guò)物理或化學(xué)方式，將銀杏內(nèi)酯負(fù)載到納米載體上，并 覆上包衣，構(gòu)建納米緩控釋載藥系統(tǒng)；最后加入淀粉、蔗糖、微晶纖維素等輔劑，混合均勻后 制成口服制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑及制備方法，由以下組分及重量比組成：納米載體0.5~60%，銀杏內(nèi)酯0.1~30%，包衣0.1~15%，其余為輔料，各組分重量百分比之和為100%，所述的納米載體為納米介孔材料。其制備方法為：首先制備生物相容性好的納米載體；然后通過(guò)物理或化學(xué)方式，將銀杏內(nèi)酯負(fù)載到納米載體上，并覆上包衣，構(gòu)建納米緩控釋載藥系統(tǒng)；最后加入淀粉、蔗糖、微晶纖維素等輔劑，混合均勻后制成口服制劑。這種銀杏內(nèi)酯納米緩控釋口服制劑具有藥物粒徑小、利用率高、作用時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、給藥方便、制備簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，具有很好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】A61K47/32, A61K31/365, A61K9/22, A61K9/36, A61P9/10, A61K47/36, A61K47/34, A61K9/32, A61P7/02, A61K47/38, A61K9/52
【公開(kāi)號(hào)】CN105250239
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510782653
【發(fā)明人】姜建芳
【申請(qǐng)人】遵義醫(yī)學(xué)院
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2015年11月16日