),52. 75 (s), 52. 29 (s), 48. 15 (s), 46. 37 (s), 41. 36 (s), 38. 76 (s), 38. 62 (s), 35. 42 (s), 34. 04 (s), 30. 43 (s), 29. 67 (s), 26. 91 (s), 25. 78 (s), 24. 44 (s), 22. 81 (s), 21. 64 (s), 21. 25 (s) ,20. 20 (s), 18. 97 (s), 18. 50 (s), 15. 57 (s), 12. 85 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H73N206：701. 5469；found:701. 5465〇
[0024]
[0025] 實(shí)施例4SchiglautoneA的0-(二輕乙胺基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 將化合物II(358mg，0· 5mmol)溶于15mL乙腈，加入無水碳酸鉀（0· 345g， 2. 5mmol)，碘化鉀（0. 084g，0. 5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加熱回流 9h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑。產(chǎn)物用硅膠柱層析純化（石油醚/丙酮 100:1，v/v)，得到化合物IV的淡黃色固體（0· 199g，52% )。
[0027] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ17. 77 (s，1H)，6. 00 (s，1H)，5. 40 (s，1H)，5. 20 (s，1H)，3 .37 (d,J= 17. 8Hz, 4H), 3. 28 (s, 8H), 2. 87 (s, 1H), 2. 51 (d,J= 6. 5Hz, 4H), 2. 43 (s, 8H), 2. 2 4 (s, 2H), 2. 06 (d,J= 12. 7Hz, 2H),L76 - 1. 68 (m, 5H), 1. 57 (s, 1H),L53 - 1. 39 (m, 8H), 1. 36 (s, 1H), 1. 24 (s, 1H), 1. 20 - 1. 14 (m, 3H), 1. 11 (s, 1H), 0. 94 - 0. 82 (m, 10H), 0. 80 (s, 3H), 0. 76 (s, 3H), 0. 72 (d,J= 20. 0Hz, 3H).
[0028] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ211. 39 (s), 208. 98 (s), 169. 80 (s), 160. 73 (s), 143. 0 2 (s), 131. 42 (s), 127. 05 (s), 85. 91 (s), 82. 25 (s), 66. 70 (s), 65. 63 (s), 58. 62 (s), 56. 55(s ),56. 61 (s), 53. 30 (s), 52. 45 (s), 51. 52 (s), 45. 29 (s), 40. 06 (s), 38. 52 (s), 38. 17 (s), 34. 73 (s), 33. 17 (s), 29. 35 (s), 28. 38 (s), 26. 34 (s), 25. 00 (s), 23. 45 (s), 22. 05 (s), 20. 67 (s) ,20. 07 (s), 19. 31 (s), 18. 41 (s), 17. 73 (s), 14. 59 (s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H73N201〇： 765. 5265 ；found:765. 5261 〇
[0030]
[0031] 實(shí)施例5組合物防治肝損傷的作用
[0032](一）組合物對D-氨基半乳糖胺（D-galactosamine，D_GalN)誘導(dǎo)的小鼠急性肝 損傷的防護(hù)作用
[0033] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的15mg化合物III的粉末和研磨之后過 200目網(wǎng)的85mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到100mg組 合物，使用時(shí)用水溶解這l〇〇mg的組合物即得到組合物的溶液。
[0034] 小鼠分5組。對照組以生理鹽水灌胃（0. 3mL·(! ^，連續(xù)7d;且于第7d還要腹腔注 射生理鹽水（0. 15mL· 10g^，腹腔注射16h后取血，測AST及ALT活力。D-GalN組、組合物 3.Omg*kg1組、化合物III組和化合物IV組分別以生理鹽水、組合物、化合物III和化合物 IV灌胃（0· 3mL·(! ^，連續(xù)7d;且于第 7d還要腹腔注射D-GalN(800mg.kg\ 0· 15mL· 10g4， 腹腔注射16h后取血，測AST及ALT活力。
[0035] 表1組合物對D-GalN誘導(dǎo)的急性肝損傷的防護(hù)作用
[0038]注JpfO·Olvs對照組，2)p〈0.OlvsD-GalN組
[0039] 由表1可知，組合物能有效抑制D-GalN引起的小鼠AST及ALT活性的顯著上升。 化合物III和化合物IV無此作用。
[0040] (二）組合物對CC14誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的防護(hù)作用
[0041] 小鼠分5組，對照組以生理鹽水灌胃（0. 3mL·(! ^，連續(xù)5d，第6d腹腔注射植物油 每只0.lmL· 10gSCC1 4組及組合物、化合物III和化合物IV給藥組（3.Omg*kg4分別以 生理鹽水及組合物、化合物III和化合物IV灌胃（0. 3mL·d^，連續(xù)5d，于第6d腹腔注射 0· 1%CC140.lmL· 10g^ 24h后處死動(dòng)物，取血清測AST及ALT活力。
[0042] 表2組合物對0：14誘導(dǎo)的急性肝損傷的防護(hù)作用
[0043]
[0044] 注JpfO·Olvs對照組，2)p〈0.OlvsCC14組
[0045] 由表2可知，組合物能抑制CC14引起的小鼠AST及ALT活性的顯著上升?；衔?ΠΙ和化合物IV無此作用。
[0046] 結(jié)論：組合物能有效保護(hù)D-GalN引起的小鼠肝損傷，組合物能有效保護(hù)CC14引起 的小鼠肝損傷，可以用來制備抗肝損傷藥物。化合物III和化合物IV不能有效保護(hù)D-GalN 引起的小鼠肝損傷，不能有效保護(hù)CC14引起的小鼠肝損傷，不可以用來制備抗肝損傷藥物。
[0047] 實(shí)施例6本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0048] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成100片。
[0049] 實(shí)施例7本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0050] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100 粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為15%和85%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為：將化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為15%和85%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述肝臟損 傷為化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)所致的肝臟損傷。5. 如權(quán)利要求4所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述化學(xué)物 質(zhì)為D-氨基半乳糖胺。6. 如權(quán)利要求4所述的組合物在防治肝臟損傷藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述化學(xué)物 質(zhì)為四氯化碳。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其在制備防治肝臟損傷藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有防治肝臟損傷的作用，具有開發(fā)防治肝臟損傷藥物的價(jià)值。
【IPC分類】C07C213/02, A61K31/195, A61P1/16, C07C217/12
【公開號】CN105250254
【申請?zhí)枴緾N201510757645
【發(fā)明人】吳俊華, 周未末
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年11月9日