一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損,或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖,導(dǎo)致各種組織,特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中,患者產(chǎn)生很少或沒(méi)有胰島素,調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中,在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?;加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織(其為肌肉、肝臟和脂肪組織)中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對(duì)胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素,并可能具有高胰島素血癥(升高的血漿胰島 素水平),因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會(huì)由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對(duì)胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲(chǔ)存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物,為維持治療效果,多采用l〇〇mg活性物口服劑量,且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用,對(duì)患者造成了其他健康傷害,同時(shí),由于劑量的增大, 也使得藥物成本上升,導(dǎo)致治療成本的提高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物,其通過(guò)兩種不同類型活 性物的復(fù)配,在達(dá)到相同的治療效果的前提下,將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物,其包括如下組分:
[0008] (l)10-20mg的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代 _[1,2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2)20-30mg的(2S,3R)-3-((R)-3-(l-(2,5-雙(三氟甲基)芐基)-氮雜環(huán)丁 燒_3_基)-2, 3-二氫苯并[b] [1,4]二氧雜環(huán)己二稀_6_基)_3_環(huán)丙基-2-甲基丙酸
[0011]
[0012] (3)200_300mg微晶纖維素,
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,和
[0014] (5)l_8mg硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀 鹽與(2S,3R) _3_( (R) _3_ (1-(2,5-雙(二氣甲基)芐基)-氮雜環(huán)丁燒_3_基)_2,3_二氫 苯并[b] [1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-3-環(huán)丙基-2-甲基丙酸的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說(shuō)明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018]I. 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1. 6g(29. 6mmol)甲醇鈉在DMA(30mL)中的混懸液中加入 3. 0g(14. 7mmol) 3, 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后加入5. 05g(29. 7mmol)丙基碘,繼 續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中,用2NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物,用(3X)水 和鹽水(IX)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液,在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過(guò)快速 色譜法用二氯甲烷進(jìn)行純化,洗脫出標(biāo)題化合物,作為黃色油狀物分離出。MS(M-1) :287。
[0023]步驟 2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025]向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫?cái)嚢?8小 時(shí),然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物,用水(3x)和鹽水(lx)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉 干燥溶液,在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過(guò)快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化,洗脫出 標(biāo)題化合物,將其分離為黃色油狀物。
[0026]步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2.OmL1.ONNaOH,然后將混合物于60°C攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑,將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液,用INHC1酸化水相。過(guò)濾所得沉淀,用水洗滌,在減壓下 干燥,得到標(biāo)題化合物,為白色固體,mpl25-128° .MS(M-l) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l,l-二氧代_[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0030] 按照已知的方法,由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標(biāo)題化合物, mp250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de:δ7. 88 (s, 1H),7. 54 (d,J=9. 04Hz, 1H),7. 13 (s, 1H),7. 12 (d,J =2. 64Hz,1H),6. 98(dd,J= 9. 04 和 2. 64Hz,1H),4. 19(s,2H),3. 98(t,2H),1. 75(m,2H), 1. 00 (t,3H).MS(M-1) :335.
[0032]II. (2S,3R)-3-((R)-3-(l-(2,5-雙(三氟甲基)芐基)-氮雜環(huán)丁 燒_3_基)-2, 3-二氫苯并[b] [1,4]二氧雜環(huán)己二稀_6_基)_3_環(huán)丙基-2-甲基丙酸
[0033]
[0034] (2S,3R)-3-((R)-3-(l-((R)-l-(2,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氮雜環(huán)丁 燒_3_基)-2, 3-二氫苯并[b] [1,4]二氧雜環(huán)己二稀_6_基)_3_環(huán)丙基-2-甲基丙酸
[0035]
[0036] 步驟A:分幾份向3-乙烯基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯(1.75g,9.6mm〇l)懸浮 在-Bu0H(37.OOmL)和H0(37.OOmL)中的攪拌溶液中添加AD-MIX-ALPHA(13. 4g, 9. 6mmol, SigmaAldrich)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)20h,然后用HO稀釋,并用EtOAc萃取。用鹽 水(lx)洗滌合并的有機(jī)萃取物,經(jīng)MgSO干燥,過(guò)濾,并在真空下濃縮。通過(guò)硅膠柱層析 法(ISC0體系,RediSep40g柱)使用0-100%EtOAc/己烷的梯度純化所得殘余物以提供 (S)-3-(l,2-二羥基乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯。
[0037]
[0038] 步驟B:向(S)-3-(l,2-二羥基乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯(1.9g,8.8mm〇l)在 CHCl(25mL)中的溶液中添加咪唑(0.6g,8.8mmol)和氯二苯基硅烷(2.2mL,8.8mmol)。在 環(huán)境溫度下攪拌20分鐘之后,通過(guò)過(guò)濾除去所得沉淀物并在真空下濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱 層析法(ISC0體系,RediSep80g柱)使用0-65%EtOAC/己烷作為洗脫液的梯度純化所得 殘余物以提供(S)-3-(2-((二苯基甲硅烷基)氧基)-1-羥基乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸 叔丁酯。
[0039]
[0040] 步驟C :在-50 °C下向⑶-3- (2- (( 二苯基甲娃烷基)氧基)_1_羥基-乙 基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(〇. 39g,0. 9mmol)在CHC1 (5mL)中的溶液中添加 TEA(0. 18mL, 1. 3mmol)和MsCl (0· lmL, 1. 2mmol)。在20min之后,采用飽和NHC1水溶 液淬滅該反應(yīng)并使其溫?zé)嶂潦覝亍H缓蠓蛛x有機(jī)層,經(jīng)MgSO干燥,過(guò)濾并濃縮以提供 (S)-3-(2-((二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲磺?;一┑s環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯,其 立即在下一步驟中使用。
[0041]
[0042] 步驟D:將(2S,3R) -3-環(huán)丙基-3- (3-羥基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(68mg, 0· 19mmol),CsC0(122mg,0.3mmol)和()-3-(2-((二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲磺酰基乙 基)氮雜環(huán)丁燒-1-甲酸叔丁酯(100mg,0. 19mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液加熱至65°C 持續(xù)12h。然后用H0洗滌該反應(yīng)混合物,并用Et0Ac(3x50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有 機(jī)層,經(jīng)MgSO干燥,過(guò)濾,并濃縮以提供粗產(chǎn)物,其通過(guò)ISC0(4g,0-20%EtOAc/己烷)純 化以提供3_((R)_2_((叔丁基二苯基甲娃烷基)氧基)-l-(5_((lR, 2S)_1_環(huán)丙基_3_甲 氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯。LC/MS:m/ e798. 92(M+H)+〇
[0043]
[0044] 步驟E:向3-((R)((叔丁基一苯基甲娃烷基)氧基)-1-(5-((1R, 2S)環(huán) 丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-碘苯氧基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸酯 (45mg, 0· 06mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴加入TBAF(0.lmL, 0·lmmol, 1M在THF中)。 攪拌該反應(yīng)30min,然后用飽和NHC1水溶液淬滅并傾倒入EtOAc和H0中。分離各層,并用鹽 水洗滌合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO干燥,過(guò)濾,并在真空下濃縮在硅膠上。通過(guò)柱層析法(ISC0 體系,RediSep24g柱)使